Projekte

Die Projekte SI-2 und SI-3 dienen in erster Linie dazu, jungen und vielversprechenden Immunolog*Innen die Möglichkeit zu schaffen, eigene und eigenständige Forschergruppen unter dem Dach des Instituts für Molekulare und Klinische Immunologie zu etablieren und diese zu internationalem Spitzennieveau auszubauen.

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Weltweit ist die Anzahl an Patienten mit chronischen entzündlichen Alterserkrankungen in den letzten Jahren deutlich angestiegen. Dies schließt Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus, Autoimmunerkrankungen und auch neurodegenerative Erkrankungen einschließlich Demenz mit ein. Die Entwicklung und Evaluierung neuartiger präventiv und/oder therapeutisch einsetzbarer Medikamente zur Beeinflussung entzündlicher Reaktionen insbesondere bei älteren Menschen ist daher eine wichtige Aufgabe der derzeitigen Gesundheitsforschung.

Im Rahmen des Forschungsprojektes werden präklinische Untersuchungen zur Abklärung einer möglichen Neuanwendung neuartiger "T Zell-Inhibitoren" als immunsuppressive Therapeutika/Entzündungshemmer stattfinden. Weiterhin soll eine klinische Studie zur Neuanwendung eines potenten "T-Zell-Inhibitors" an Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz durchgeführt werden.
Darüber hinaus soll die Entwicklung und Validierung eines standardisierten Testsystems zur Vorhersage der immunsuppressiven Wirksamkeit von Zink-Präparaten und der neuen "T-Zell-Inhibitoren" als prädiktives diagnostisches Hilfsmittel für eine personalisierte Therapie erfolgen.

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Die Src-Familienkinase (SFK) Lck ist für die T-Zell-Rezeptor (TCR)-vermittelte Signalübertragung von entscheidender Bedeutung. Die Aktivität von Lck wird durch Phosphorylierung der Tyrosinreste Y394 und Y505 reguliert, die auch die Konformation von Lck steuern. Mit Hilfe hochentwickelter FLIM/FRET-Messungen und biochemischer Analysen konnten wir zeigen, dass die de novo-Phosphorylierung von Lck-Y394 nach der TCR-Bindung zwingend erforderlich ist, um die T-Zell-Aktivierung einzuleiten. Darüber hinaus aktiviert konstitutiv aktives/offenes Lck (eine Y505F-Mutante) T-Zellen nur dann, wenn der TCR gleichzeitig durch Antigen aktiviert wird. Ein Hauptziel dieses Vorhabens ist es zu verstehen, wie der TCR und Lck zusammen die Aktivierung der membranständigen T-Zell-Signalgebung orchestrieren, indem neue biochemische, zelluläre und Mausmodelle verwendet werden.

Neben Y505 und Y394 verfügt Lck über weitere Aminosäuren, die an der Regulierung seiner Aktivität beteiligt sind. Die Funktion dieser Stellen für die TCR-vermittelte Signalübertragung und die T-Zell-Aktivierung ist jedoch nicht bekannt. Vor kurzem haben wir Knock-in-Mäuse erhalten, die Y192F- und Y192E-Mutanten von Lck exprimieren. Wir zeigen, dass die Y192E-Mutation die thymische Entwicklung von T-Zellen stark beeinträchtigt. Die eingehende Analyse der Y192E-Maus und die funktionelle/biochemische Charakterisierung von Lck-Y195E ist ein weiteres Ziel unseres Antrags. Wir haben auch gezeigt, dass konservierte Cysteine (insbesondere C476) eine Rolle bei der Regulierung von Lck spielen. Ein weiteres Ziel ist es daher, die funktionelle Rolle dieser Reste in T-Zellen zu untersuchen. Wir haben kürzlich eine Knock-in-Maus erhalten, die eine C476A-Mutante von Lck exprimiert, die wir während der 3^rd Förderperiode von CRC854 phänotypisch und funktionell charakterisieren werden. Insgesamt erwarten wir, dass unser Projekt ein neues Licht auf die seit langem bestehende Frage werfen wird, wie die Funktion von Lck durch posttranslationale Modifikationen reguliert wird. Wir glauben, dass ein tieferes molekulares Verständnis des Zusammenspiels von TCR und Lck, das zur ITAM-Phosphorylierung führt, neue Perspektiven für die Modulation der T-Zell-Aktivierung bei Autoimmunkrankheiten und/oder für die Konstruktion besserer chimärer Antigenrezeptoren (CARs) für die Krebsimmuntherapie eröffnen könnte.
Dieser Text wurde mit DeepL übersetzt

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Das Immunsystem ist ein hochmobiles Schutzsystem, das ständig den gesamten Körper (einschließlich des Zentralnervensystems) überwacht. Komplexe molekulare Signalnetzwerke und Kommunikationsprozesse steuern die Bildung von Immunzellen, deren Homöostase sowie deren gewebespezifische Funktionen in räumlich-zeitlicher Weise. Jüngste Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen, die die Immunantwort regulieren, haben zu spannenden neuen translationalen und therapeutischen Ansätzen geführt, wie beispielsweise der Immuntherapie bei Krebs und der Immunmodulation bei entzündlichen Erkrankungen. Es besteht jedoch nach wie vor ein kontinuierlicher Bedarf, unser Verständnis der molekularen Organisation und der Kommunikationsprozesse innerhalb des Immunsystems zu vertiefen.

Das SFB 854 zielt darauf ab, die molekularen Grundlagen der Kommunikationsprozesse und -netzwerke aufzuklären, die Immunantworten bei Gesundheit und Krankheit regulieren. Zu diesem Zweck untersuchen die einzelnen Projekte molekulare Mechanismen der Immunzellkommunikation auf intrazellulärer, interzellulärer und Organebene unter Einsatz und Entwicklung modernster biochemischer, genetischer und bildgebender Technologien.

Die Immunologie in Magdeburg ist bekannt für ihre Stärke in der Signaltransduktionsforschung, die bereits das zentrale Thema des dem SFT 854 vorausgehenden SFT 521 (von der DFG von 2003 bis 2009 gefördert) war. Der SFT 854 baut auf dieser etablierten lokalen Expertise auf und erweitert sie, um die molekulare Organisation und Dynamik immunologischer Kommunikationsprozesse eingehend zu analysieren.

Während der zweiten Förderperiode wurden eine Reihe wichtiger neuer Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen gewonnen, die die Kommunikation von Immunzellen regulieren. So identifizierten beispielsweise A20 und B12 inter- und intrazelluläre Signalnetzwerke, die die Aktivierung von Integrinen unter physiologischen (z. B. während der T-Zell-Aktivierung, B12) oder pathophysiologischen Bedingungen (z. B. bei JAK2-V617F-positiver myeloproliferativer Neoplasie, A20), während B26 neue und spannende Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen gewann, die der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GvHD) zugrunde liegen. Es ist geplant, diese Ergebnisse im dritten Förderzeitraum in klinische Studien umzusetzen.

Im ersten Förderzeitraum (TP06E) wurde eine neuartige Reportermaus („Catchup“-Maus, die rot fluoreszierende Neutrophile trägt) etabliert und zur Analyse interzellulärer Kommunikationsprozesse bei Schlaganfall (Z01) oder malignem Melanom (A27) eingesetzt. Darüber hinaus wurden im ersten Förderzeitraum entwickelte molekulare Werkzeuge (Biosensoren) im zweiten Förderzeitraum optimiert, was die Analyse dynamischer Veränderungen von Signalmolekülen ermöglichte, die proximale Signalschritte der T-Zell-Aktivierung (B19) oder die Interaktion zwischen Zellen des Immunsystems und eindringenden Pathogenen (Z01) regulieren.

Das Wissen sowie die im zweiten Förderzeitraum entwickelten molekularen und genetischen Werkzeugkästen bilden die Grundlage für die Forschung, die das CRC854 für den dritten Förderzeitraum vorschlägt. Auch hier gliedert sich das geplante Forschungsprogramm des CRC854 in:

Forschungsbereich A: „Molekulare und zelluläre Kommunikation bei Entzündungen und Infektionen“

und

Forschungsbereich B: „Molekulare und zelluläre Regulation von T-Lymphozyten“.

Diese beiden Bereiche sind durch die TWIN-Projekte des CRC854 miteinander verbunden, die sich mit der Frage befassen, wie die Kommunikation zwischen dem Immunsystem und dem ZNS molekular reguliert wird.

Die Projekte des Bereichs A folgen dem Konzept, dass das Immunsystem – je nach spezifischem Kontext – sowohl in organ- als auch in pathogen-spezifischen Wirkungsweisen agieren muss. Ein umfassendes Verständnis der molekularen Mechanismen, die organ-/gewebespezifische Immunantworten und kontext-/gewebeabhängige funktionelle Anpassungen von Immun- und Nicht-Immunzellen regulieren, fehlt jedoch noch.

Daher zielen alle Projekte des Bereichs A darauf ab, die molekularen Mechanismen intra- und interzellulärer Kommunikationsprozesse zu untersuchen, wobei der Schwerpunkt auf organspezifischen (Gehirn, Leber, Niere, hämatopoetisches System, Haut) sowie pathogen- oder malignitätsspezifischen Kontexten liegt.

Die Magdeburger Expertise in der Signaltransduktionsforschung und der in-vivo-Untersuchung von Signalprozessen und der Dynamik von Immunzellen ist von zentraler Bedeutung für die Projekte des Bereichs B, die sich auf verschiedene Signalwege und deren Einfluss auf die T-Zell-Entwicklung, die T-Zell-Aktivierung und die T-Zell-Effektorfunktionen konzentrieren. Fundierte biochemische Fachkenntnisse werden mit neuartigen in-vivo-Signalreporter-Systemen (Biosensoren) kombiniert, um Signalprozesse zu untersuchen, die die Dynamik der T-Zell-Differenzierung oder deren lokale und systemische Interaktionen mit anderen Zellen regulieren.

Die TWIN-Projekte des SFB 854 – eingebettet in sowohl Bereich A als auch Bereich B und diese miteinander verbindend – resultieren aus dem Paradigmenwechsel, dass das Gehirn nicht länger als immunprivilegiertes Organ betrachtet werden kann, das durch die Blut-Hirn-Schranke vom Immunsystem getrennt ist. Stattdessen ist es mittlerweile allgemein anerkannt, dass das ZNS und das Immunsystem ständig miteinander interagieren und sich gegenseitig in ihren Funktionen beeinflussen. Die TWIN-Projekte haben ihre Wurzeln im RTG1167 (gefördert von 2005 bis 2015).

Zwei ehemalige Doktoranden des RTG1167 leiten das TWIN-Projekt A30N in der dritten Förderperiode. Insbesondere die Medizinische Fakultät

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Inter- und intrazelluläre Kommunikationsprozesse stellen die Grundlage für die Funktion des Immunsystems dar. Die Frage, wie die intra- und interzelluläre Kommunikation im Immunsystem auf molekularer Ebene gesteuert wird, ist von zentraler Bedeutung für das Verständnis physiologischer und pathophysiologischer Immunreaktionen. Dieser Fragestellung widmet sich der Sonderforschungsbereich (SFB) 854.

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Einige der in der Forschergruppe 521 "Beeinflussung immunologischer Prozesse durch membrannahe Signalmodule" beantragten Forschungsprojekte befassen sich mit der molekularen, biochemischen und funktionellen Charakterisierung von Adapterproteinen. Diese Proteine besitzen bis zu 10 so genannte TBSMs (Tyrosine Based Signaling Motifs). Die TBSMs in den verschiedenen Adapterproteinen werden nach Stimulation von Immunorezeptoren oder akzessorischen Rezeptoren (TCR, BCR, CD4, CD28 etc.) phosphoryliert und dienen dann als Bindungsstellen für die SH2-Domänen weiterer intrazellulärer Adapter- und Effektormoleküle (z.B. Grb2, Gads, PLC gamma u.a.). Die Adapterproteine stellen also die molekulare Verbindung zwischen der Zelloberfläche und den intrazellulären Signalwegen her, in dem sie signalübertragende Proteinkomplexe an der Innenseite der Plasmamembran organisieren

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Im Teilprojekt Z der Forschergruppe ist die zentrale Verwaltung und Koordination der Forschergruppe 521 zusammengefasst. Im Folgenden werden die Aufgaben tabellarisch aufgeführt: - Verwaltung und Überwachung der Mittel der Forschergruppe - Abrechnungen und Bilanzierungen in Zusammenarbeit mit der DFG und dem Dezernat Finanzen und Rechnungswesen des Universitätsklinikums Magdeburg - Betreuung des Personals in Zusammenarbeit mit dem Dezernat Personal des Universitätsklinikums Magdeburg (Einstellungen, Stellenänderungen, Kündigungen etc.) - Bearbeitung und Bewilligung von Kongress- und Vortragsreisen, Arbeitsbesuchen und die damit verbundene Abrechnung der Reisekosten - Organisation und Abrechnung der Reisen zu den Kooperationspartnern z.B. in der tschechischen Republik - Betreuung von Gastwissenschaftlern und Seminargästen (Reise, Unterbringung, Gastwissenschaftlerverträge mit der Fakultät etc.) - Dokumentation von Veröffentlichungen und Vortragsveranstaltungen - Öffentlichkeitsarbeit - Erstellung des Ergebnisberichtes und des Fortsetzungsantrages. - Auffindung neuer thematischer Forschungsansätze und Trends - Vorbereiten und Organisation vorgesehener Workshops und eines internationalen Symposiums

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Während der Reifung und Differenzierung von Lymphozyten sowie bei der Ausübung ihrer Effektorfunktion spielen Zelladhäsionsmoleküle wie z.B die Integrine eine wichtige Rolle. Integrin-vemittelte Adhäsionsprozesse können durch Chemokine sowie über antigenspezifische Rezeptoren (B- oder T-Zellrezeptor) induziert werden. Die notwendigen Signale erhalten die Integrine von den Antigen- oder Chemokinrezeptoren über intrazelluläre Signalkaskaden, die durch zytosolische und transmembranöse Adaptermoleküle gesteuert werden. Zu den zytosolischen Adapterproteinen zählt auch das von unserer Arbeitsgruppe erstmals beschriebene, ubiquitär vorkommende Molekül SKAP-HOM. Während der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass SKAP-HOM-defiziente Mäuse einen B-Zell-Proliferationsdefekt, eine verminderte Immunglobulinproduktion, eine erniedrigte Adhäsion nach B-Zellrezeptor-Stimulation sowie einen milderen Verlauf der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) aufweisen. Im Rahmen des beantragten Forschungsvorhabens ist nunmehr eine Untersuchung des molekularen Mechanismus dieser Defekte geplant. Insbesondere soll dabei der Frage nachgegangen werden, welche Rolle SKAP-HOM bei der Interaktion von B-Zellen und T-Zellen während der Antigenpräsentation spielt und ob SKAP-HOM für die adäquate Ausbildung der immunologischen Synapse erforderlich ist. Die gewonnnen Ergebnisse könnten, neben der Aufklärung essentieller Signaltransduktionsprozesse während der Immunantwort, neue Optionen für die therapeutische Beeinflussung von Immunreaktionen aufzeigen

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Nach Erkennung von Antigenen durch den klonotypischen T-Zellrezeptor (TCR) wird in T-Lymphozyten eine Kaskade biochemischer Ereignisse eingeleitet, die letztendlich zur Aktivierung und Differenzierung dieser Zellen führt. Entsprechend der heute akzeptierten Modellvorstellung besteht das erste biochemische Ereignis nach Stimulation des TCR darin, dass Protein-Tyrosinkinasen (PTK) der so genannten Src-Familie (in T-Zellen Lck und Fyn) aktiviert werden, die in der Folge eine Reihe intrazellulärer Substrate phosphorylieren und so das initiale Signal durch die Plasmamembran hindurch in das Zellinnere weiterleiten. Die molekularen Mechanismen, die diesen Prozessen zu Grunde liegen, wurden in den letzten Jahren im Grundsatz aufgeklärt. Ein nach wie vor ungeklärtes Problem stellt allerdings die Frage dar, wie die Src-Tyrosin Kinasen Lck und Fyn nach Stimulation des TCR aktiviert werden. Dieser Frage soll in dem beantragten Projekt durch die Anwendung geeigneter Knock-out Maus-Modelle nachgegangen werden.

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Ziel dieses Vorhabens ist es, die Wirkungen von Opioiden auf Immuneffektorzellen besser zu verstehen. Dies ist von großer praktischer Bedeutung, sind doch immunsuppressive bzw modulatorische Effekte bedeutende Nebenwirkungen einer Opiattherapie. Am Beispiel von T-Zellen soll die zelluläre Lokalisation der Rezeptorproteine in Immunzellen analysiert werden. Dabei soll untersucht werden, ob nach Ligandenbindung die Rezeptorproteine in den T-Zellen ähnlich wie in neuronalen Zellen phosphoryliert, desensitisiert und internalisiert werden. Weiterhin sollen molekulare Mechanismen aufgezeigt werden, die immunmodulatorischen Effekten von Opioiden zugrundeliegen, insbesondere Effekte von Opioiden auf die Signaltransduktion des TCR. Hierzu sollen die intrazellulären Moleküle, die den Crosstalk zwischen dem G-Protein gekoppelten µ-Opioidrezeptors und dem ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) -gesteuerten TCR vermitteln, analysiert werden. An TCR-transgenen, µ-opioidrezeptor-defizienten Mäusen soll die immunmodulatorische Rolle der Opioide in vivo charakterisiert werden. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die der Immunsuppression von T-Zellen durch Opiate zu Grunde liegen ist von hoher medizinischer Relevanz, insbesondere bei der Schmerzbehandlung von Tumorpatienten. Perspektivisch können sich neue Ansätze für eine immunsuppressiv-freie Opiattherapie ergeben.

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Organotypische Kulturen des Thalamus benötigen um langfristig zu überleben eine biologische Aktivität, die aus dem neonatalen Cortex freigesetzt wird. In vorangegangenen Studien konnten wir diese Aktivität als survival-promoting peptide (SPP) / Y-P30 identifizieren. Bei der initialen Charakterisierung seiner Eigenschaften konnten wir zeigen, dass Y-P30 profunde Effekte auf das Neuritenwachstum und das Überleben von Neuronen in Kultur hat. Interessanterweise wird das Peptid nicht im pränatalen Gehirn selbst synthetisiert, sondern während der Schwangerschaft in maternalen mononukleären Blutzellen. Von dort gelangt es über das Blutserum u.a. zu den neuronalen Zellen des embryonalen Cortex. Ziel unserer Arbeiten ist es nun, die Transkriptionsregulation der Y-P30 Genexpression unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen besser zu verstehen sowie die zellbiologische Funktion des Faktors während der neuronalen Entwicklung und nach Schädigung des Nervensystems aufzuklären.

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Lipid-rafts sind in der Plasmamembran eukaryotischer Zellen situiert und weisen eine spezielle Lipid/Cholesterol-Komposition auf, die eine molekulare Plattform für die Initiation von Signalprozessen darstellen. In der Infektion von Epithelzellen mit humanpathogenen Keimen, wie z.B. Helicobacter pylori, der das Magenepithel kolonisiert und in Patienten chronische Entzündungen sowie Neoplasien verursacht, sind Lipid-rafts an der Aktivierung von Signalprozessen maßgeblich beteiligt. In dem beantragten Projekt soll die Bedeutung des transmembranösen und Lipid-raft -lokalisierten Adaptor-Proteins NTAL (Non T Cell Activation Linker) für die molekulare Pathogenese im Detail untersucht werden. Neben neuen Einblicken in die molekularen Mechanismen der H. pylori-induzierten Pathogenese der chronischen Entzündung und intraepithelialer Neoplasien des Magens, sollen die Untersuchungen zur Entwicklung neuer therapeutischer und/oder diagnostischer Strategien beitragen.

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Die Funktion und/oder die Aktivität immunologisch kompetenter Zellen wird nicht nur durch die in ihnen genetisch festgelegten funktionellen Programme (= Helfer-T-Zelle, zytotoxische T-Zelle, B-Zelle, Monozyt, dendritische Zelle) bestimmt, sondern in besonderem Maße auch durch das lokale Milieu, in dem sich die Zellen zu einem gegebenen Zeitpunkt aufhalten. Ein wichtiges Beispiel für einen lokal gesteuerten immunologischen Regulationsprozess stellt das Immunsystem des Darmes dar. Die immunkompetenten Zellen des Darmes werden permanent mit Nahrungsmittelantigenen konfrontiert. Dennoch verhalten sich Darmlymphozyten beim gesunden Menschen nichtreaktiv bzw. anerg. Diese Nichtreaktivität zeigt sich z.B. darin, dass ex vivo frisch isolierte Darmlymphozyten in vitro nicht aktiviert werden können. Werden die ex vivo entnommenen Zellen jedoch vor der in vitro-Stimulation für 24 Stunden in normalem Kulturmedium (= einem anderen lokalen Milieu) inkubiert, so erhalten sie ihre Reaktivität wieder. Hieraus folgt, dass das lokale Milieu Darm, die Fähigkeit des Immunsystems, auf externe Reize zu reagieren, moduliert. Wird die Nichtreaktivität der Darmlymphozyten durchbrochen, so entstehen Erkrankungen wie Colitis ulcerosa oder M. Crohn. Die molekularen Mechanismen, die zur Induktion der Nichtreaktivität im gesunden Darm bzw. zum Verlust der Nichtreaktivität im kranken Darm führen, sind weitgehend unbekannt. Ihre Entschlüsselung wird das Verständnis für die Aufrechterhaltung der Homöostase im Immunsystem und für die Pathophysiologie immunologisch vermittelter Erkrankungen des Verdauungstraktes erheblich bereichern. In dem hier beantragten Projekt soll die Rolle eines von uns identifizierten transmembranösen Adapterproteins, TRIM (T-cell Receptor Interacting Molecule) im Hinblick auf die Homöostase des Immunsystems des Darmes und auf das Migrations- und Homingverhalten von T-Zellen untersucht werden.

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Die kontinuierliche Zirkulation von Leukozyten im Körper wird über eine Familie von Peptiden, den Chemokinen, gesteuert. Chemokine spielen aber auch eine wichtige Rolle bei Autoimmunerkrankungen wie Asthma, Arteriosklerose und der Invasion von Tumorzellen ins Gewebe. Die chemokinvermittelte Migration ist abhängig von Zytoskelettveränderungen in der Zelle, der Zellpolarisierung und der integrininduzierten Adhäsion dieser Zellen gegenüber dem Substratum. Mit diesem Forschungsvorhaben sollen Signal übertragende Faktoren identifiziert und charakterisiert werden, die bei der CXCL-12 (SDF-1) vermittelten Adhäsion und Migration von T-Zellen eine Rolle spielen.

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Mathematische Modelle in Kombination mit biochemischen Experimenten ermöglichen ein ganzheitliches Verständnis und die gleichzeitige Analyse der sehr komplexen Signaltransduktionsvorgänge in eukaryontischen Zellen. Im Rahmen des vorliegenden Forschungsvorhabens soll in Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Dynamik komplexer Systeme ein mathematisches Modell entwickelt werden, das die durch die Bindung von MHC:Peptid-Komplexen an den T-Zellrezeptor (TCR) induzierte Aktivierung der MAP Kinase (ERK) in T Lymphozyten beschreibt. Der dynamische Verlauf der ERK-Aktivierung spielt unter anderem eine wichtige Rolle bei Selektionsprozessen im Thymus. Mit Hilfe des integrierten Ansatzes aus mathematischem Modell und biochemischen Experimenten soll neben der Rolle der MHC:Peptid Affinität in Hinblick auf das ERK-Signal auch die Rolle des Korezeptors CD28 sowie die Rolle der transmembranösen Adaptermoleküle NTAL und SIT bei der Signalübertragung untersucht werden. Zielsetzung dieses Projektes ist das quantitative Verständnis der Dynamik der TCR induzierten ERK-Aktivierung als Funktion der oben genannten Parameter.

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Einige der in der Forschergruppe 521 "Beeinflussung immunologischer Prozesse durch membrannahe Signalmodule" beantragten Forschungsprojekte befassen sich mit der molekularen, biochemischen und funktionellen Charakterisierung von Adapterproteinen (Teilprojekte 1-5, 8). Diese Proteine besitzen bis zu 10 so genannte TBSMs (Tyrosine Based Signaling Motifs). Die TBSMs in den verschiedenen Adapterproteinen werden nach Stimulation von Immunorezeptoren oder akzessorischen Rezeptoren (TCR, BCR, CD4, CD28 etc.) phosphoryliert und dienen dann als Bindungsstellen für die SH2-Domänen weiterer intrazellulärer Adapter- und Effektormoleküle (z.B. Grb2, Gads, PLC gamma u.a.). Die Adapterproteine stellen also die molekulare Verbindung zwischen der Zelloberfläche und den intrazellulären Signalwegen her, in dem sie signalübertragende Proteinkomplexe an der Innenseite der Plasmamembran organisieren.

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Im Teilprojekt Z der Forschergruppe ist die zentrale Verwaltung und Koordination der Forschergruppe 521 zusammengefasst. Im Folgenden werden die Aufgaben tabellarisch aufgeführt:- Verwaltung und Überwachung der Mittel der Forschergruppe- Abrechnungen und Bilanzierungen in Zusammenarbeit mit der DFG und dem Dezernat Finanzen und Rechnungswesen des Universitätsklinikums Magdeburg - Betreuung des Personals in Zusammenarbeit mit dem Dezernat Personal des Universitätsklinikums Magdeburg (Einstellungen, Stellenänderungen, Kündigungen etc.)- Bearbeitung und Bewilligung von Kongress- und Vortragsreisen, Arbeitsbesuchen und die damit verbundene Abrechnung der Reisekosten- Organisation und Abrechnung der Reisen zu den Kooperationspartnern z.B. in der tschechischen Republik- Betreuung von Gastwissenschaftlern und Seminargästen (Reise, Unterbringung, Gastwissenschaftlerverträge mit der Fakultät etc.)- Dokumentation von Veröffentlichungen und Vortragsveranstaltungen - Öffentlichkeitsarbeit- Erstellung des Ergebnisberichtes und des Fortsetzungsantrages.- Auffindung neuer thematischer Forschungsansätze und Trends- Vorbereiten und Organisation des für 2004 vorgesehenen Workshops und des in 2005 geplanten internationalen Symposiums

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Damit Lymphozyten ihre Effektorfunktion ausüben können, benötigen sie einen primären Stimulus, der über antigenspezifische Rezeptoren (T- oder B-Zellrezeptor) vermittelt wird, sowie kostimulatorische Signale, die durch Stimulation akzessorischer Rezeptoren wie CD28, CD2 etc. erzeugt werden. Die Frage, wie signaltransduzierende Oberflächenrezeptoren an intrazelluläre Signalwege angeschlossen werden und welche Moleküle hieran beteiligt sind, ist nicht vollständig geklärt. Unserer Arbeitsgruppe ist es in den letzten Jahren gelungen, eine neue Gruppe integraler Transmembranmoleküle, die transmembranösen Adapterproteine, zu identifizieren, die unmittelbar nach Stimulation des TCR oder des BCR an mehreren zytoplasmatischen Tyrosinresten phosphoryliert werden und dann intrazelluläre Adapter und Effektormoleküle an die Innenseite der Plasmamembran rekrutieren. Ein Teil dieser Proteine ist in sogenannten GEMs oder lipid rafts angereichert und scheint eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase im Immunsystem zu spielen. Im vorliegenden Forschungsantrag sollen die ersten Daten zur Funktion zweier neuer GEM-assoziierter transmembranöser Adapterproteine, die von uns identifiziert und kloniert wurden (NAP und pp36) generiert werden. Wir versprechen uns von unseren Untersuchungen neue Einblicke in die membrannahen Aktivierungsmechanismen von immunkompetenten Zellen.

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Der T-Zellrezeptor/CD3/-Komplex (TCR/CD3/) ist ein aus mehreren Untereinheiten bestehender oligomerer Proteinkomplex, der nach Bindung von Antigen/MHC ein aktivierendes Signal in das Zytoplasma von T-Zellen vermittelt. Die ersten meßbaren Ereignisse nach Stimulation des TCR/CD3/Komplexes bestehen in der Phosphorylierung mehrerer Proteine an Tyrosinresten. Diese Tyrosinphosphorylierungen werden durch die Aktivierung von rezeptorassoziierten Tyrosinkinasen (z.B. ZAP70, p56lck, p59fyn) induziert. Genetische Störungen der T-Zellrezeptor-assoziierten signalübertragenden Proteine führen zu schweren Defekten der Immunantwort. Für das Verständnis der T-Zellaktivierung und ihrer Störungen sowie zur Eröffnung möglicher Perspektiven für eine pharmakologische Intervention des TCR-vermittelten Signals ist es nötig, ein genaues Bild über die Komposition und Funktion des TCR-assoziierten Signalapparates zu erhalten. Unserer Arbeitsgruppe ist es in den letzten Jahren gelungen, drei neue Transmembranöse Adaptorproteine (TRIM, SIT und PAG), die in Lymphozyten exprimiert werden und dort signalübertragende Funktionen nach Stimulation des TCR erfüllen, zu reinigen und die korrespondierenden cDNAs zu klonieren. Der vorliegende Fortsetzungsantrag beinhaltet weiterführende molekulare, biochemische und funktionelle Charakterisierung eines dieser Moleküle, TRIM.

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