The NMDA receptor (NMDAR) is one of the most thoroughly investigated receptors in the mammalian brain. It plays an important role in learning and memory and NMDAR hypofunction or pharmacological NMDAR inhibition leads to impairments in cognitive flexibility. However, the mechanistic underpin-nings of its role for cognitive flexibility and consequently the possibilities to exploit, expand or mobi-lise neural resource associated with its function are rather poorly investigated and developed so far. Research has staggered here at least in part for two reasons, the lack of behavioural paradigms that are sophisticated and sensitive enough to unmask underlying behavioural processes and the lack of knowledge about the NMDAR signalling hub. This hub extends beyond the receptor complex itself and its interactome in the sense that endogenous modulators and eventually glial signalling components are part of it. The aim of our project is to unravel the contribution of the NMDAR signalling hub to cog-nitive flexibility. We will focus our analysis on subregions of the frontal cortex involved in cognitive flexibility. We will combine a sophisticated behavioural paradigm in mice (attentional set shifting) with state-of-the-art, highly sensitive proteome analyses deciphering molecular, cellular and network properties of cognitive flexibility. In particular, the effect of age, environmental and cognitive enrich-ment, and circadian strain on the NMDAR signalling hub will be assessed with the aim to identify key players in the different subregions of the frontal cortex. This will enable us to identify druggable targets and corresponding intervention strategies. Our hypothesis is that a specific modulation of those com-ponents of the NMDAR signalling hub that are associated - both on a group and individual level - with stronger cognitive flexibility can be used as a neural resource. Consequently, pharmacological inventions specifically targeting these components should efficiently improve impaired cognitive flexi-bility and thereby improve cognitive functioning in general.

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Background: The clinical challenges and shortcomings with the existing pharmacotherapy of anxiety and depression require new pharmacological strategies. Recent models of disease neurobiology and pathology, as well as preclinical studies, point to the GABA-B receptor as a putative target for new drug development.
Hypothesis: Functional selectivity is the ability of a ligand to activate one signaling pathway of a receptor in front of others. Increased understanding of GABAB-R signaling indicates that allosteric modulators with functional selectivity promoting beneficial, while blocking potential deleterious pathways are promising candidates for the pharmacotherapy of anxiety and depression.
Methods: We have identified modulators of the GABA-B receptor, and now we will use these compounds to identify modulators with the beneficial functional selectivity. We will use a combination of structure based ligand design, organic synthesis, and in vitro functional assays. The most promising modulators will be tested in animal models evaluating their effect on fear, anxiety depression, learning and memory. The brain systems affected by the modulators will be identified with Positron Emission Tomography (PET) and Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT).
Deliveries: The main deliveries from the project may be patentable innovative compounds that modulate GABA-B activity and have promising effects in animal models.

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Im Juni 2022 veranstalteten die Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Deutschland, und das APOPO-SUA Rodent Project, Tansania, einen internationalen Workshop mit dem Titel "The Power of Scents: Geruchsforschung von der Innovation bis zur Anwendung und Validierung", der von der Volkswagen-Stiftung gefördert wurde. Das Programm bestand aus einer Reihe von Symposien zur Geruchsforschung und zum Tierschutz, wobei letzteres auch für die Öffentlichkeit zugänglich war. An diesem Workshop nahmen insgesamt 35 Referenten aus der ganzen Welt und 18 Referenten aus der Ferne teil, die über ein breites Spektrum an Fachwissen und Erfahrung verfügten. Darüber hinaus nahmen 16 Personen persönlich an der gesamten Veranstaltung teil, und weitere Teilnehmer kamen aus der Ferne, insbesondere für den öffentlichen Teil.
Das übergreifende Thema der Geruchsforschung brachte Themen aus einem breiten Spektrum von Bereichen zusammen, darunter Neurowissenschaften, Tiertraining, Krankheits- und Sprengstofferkennung, illegaler Wildtierhandel und Naturschutz, Tierschutz und Ethik, flüchtige organische Verbindungen und elektronische Nasen. Dies bedeutete, dass die Teilnehmer eine einzigartige Gelegenheit hatten, Netzwerke zu knüpfen und Wissen mit Menschen aus anderen Bereichen auszutauschen, die dennoch den gemeinsamen Nenner "Geruch" teilen. Die Woche begann mit Symposien zu den verschiedenen Themen, bei denen wir insgesamt 50 Vorträge und sieben Hauptvorträge hörten, und gipfelte in einem Tag mit Gruppendiskussionen zu den Themen der Symposien.

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Orexin ist vor allem aufgrund seiner Rolle bei der Regulation von Essverhalten und Wachheit bekannt. Allerdings projiziert das Orexin-System auch in Gehirnareale, die andere Funktionen haben. Das impliziert, dass Orexin eine komplexere Rolle als bislang angenommen hat. Unterstützt wird das durch Tierstudien - u.a. aus unserem Labor -, die zeigen, dass das Orexin-System an Prozessen wie z.B. Emotionen, Belohnung, Soziabilität und Kognition beteiligt ist. Studien an Patienten mit Narkolepsie (d.h. einem Verlust von Orexin-Neuronen) oder mit Schizophrenie zeigen zudem Zusammenhänge zwischen dem Orexin-System und psychiatrischen Symptomen. Zum Beispiel kommen Halluzinationen bei Narkolepsie und Schizophrenie vor, bestimmte Schizophrenie-Symptome sind mit veränderten Orexin-Konzentrationen im Blut assoziiert, und Neuroleptika beeinflussen Orexin-Konzentrationen in bestimmten Gehirnarealen.Basierend auf diesen Befunden testen wir die Hypothese, dass Orexin eine Rolle bei Verhaltens-Endophänotypen der Schizophrenie spielt, unter Verwendung genetischer, pharmakologischer und chemogenetischer Manipulationen des Orexin-Systems bei Mäusen, die in verschiedenen Verhaltensparadigmen untersucht werden. In diesen Paradigmen werden Endophänotypen getestet, die mit den positiven, negativen, affektiven und kognitiven Symptomen der Schizophrenie assoziiert sind. Zuerst werden Versuche mit Orexin-defizienten Mäusen durchgeführt, was zum Verständnis psychotischer Symptome bei Narkolepsie beitragen wird. Des Weiteren werden wir die Orexin-Transmission in bestimmten Gehirnregionen von Wildtyp-Mäusen lokal inhibieren, um die zugrundeliegenden neuronalen Mechanismen zu untersuchen. Zuletzt wollen wir das Orexin-System aktivieren und testen, ob diese Aktivierung Schizophrenie-ähnliche Endophänotypen positiv beeinflusst.Zusammengefasst wird der vorliegende Antrag unser Verständnis des Orexin-Systems und dessen Rolle bei Verhaltens-Endophänotypen der Schizophrenie verbessern. Zudem werden unsere Ergebnisse einen Beitrag bei der Entwicklung verbesserter pharmakologischer Therapien bei Schizophrenie und Narkolepsie leisten.

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Ereignislernen besteht aus verschiedenen Lernphänomenen mit sehr unterschiedlichen emotionalen und Verhaltenskonsequenzen: Furchtlernen, Relief-Lernen und Sicherheitslernen. Im beantragten Versuchsvorhaben wollen wir diese drei Lernphänomene bei Labornagern charakterisieren, ihre neuronalen Grundlagen erforschen und voneinander abgrenzen. Da Furchtlernen schon sehr gut untersucht ist, fokussieren wir uns auf Relief- und Sicherheits-Lernen. Neben den neuronalen, pharmakologischen, molekularen und genetischen Grundlagen interessiert auch, wie die Grundängstlichkeit Ereignislernen und damit zusammenhängende kognitive Flexibilität beeinflusst.

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Die Emotion Furcht bereitet das Gehirn und den Körper optimal auf potentielle gefährliche Ereignisse vor und hilft so Tieren und Menschen, solche gefährliche Ereignisse besser zu bewältigen. Störungen in den der Emotion Furcht zugrunde liegenden Mechanismen können jedoch zu unangepasster Furcht führen, was sich zum Beispiel beim Mensch in Angsterkrankungen wie der post-traumatischen Belastungsstörung oder Panikstörung manifestieren kann. Mehrere klinische Unter­suchungen identifizierten einen Polymorphismus im Gen für den Neuropeptid S (NPS)-Rezeptor, der mit deutlich erhöhter Inzidenz für Panikstörungen assoziiert ist. Das identifizierte NPS-Rezeptor-Risiko-Allel interagiert zudem mit widrigen Entwicklungs­bedingungen (hier: kindliche Vernachlässigung). All diese Befunde waren Motivation, die Rolle von NPS und seines Rezeptor in Tiermodellen für normale Angst und Furcht zu untersuchen. Erstaunlicherweise gibt es allerdings bislang fast keine Forschung zur Rolle von NPS bzw. NPS-Rezeptoren, in der Tiermodelle für pathologische Angst benutzt wurden. Letztere wäre auch sehr gut geeignet, um Gen-Umwelt-Interaktionen zu erforschen.

Im beantragten Versuchsvorhaben soll deswegen die Rolle von NPS und NPS-Rezeptoren in Tiermodellen für pathologische Angst untersucht werden. Dafür sollen transgene Mäuse mit NPS-Rezeptor-Knockout in Tierparadigmen für post­trauma­tische Belastungsstörung und Panikstörung charakterisiert werden. In einem zweiten Ansatz soll dann der zusätzliche Einfluss verschiedener Entwicklungsbedingungen (Enriched Environment, sozialer Stress) auf den Phänotyp von Wildtyp- und NPS-Rezeptor-Knockout-Tiere in diesen Tiermodellen untersucht werden. Im dritten Versuchsblock soll dann erforscht werden, ob NPS-Injektionen die Entwicklung pathologischer Furcht verhindern kann.
Die beantragte Studie soll zum besseren Verständnis  der Rolle von NPS und des NPS-Rezeptors bei normaler und pathologischer Furcht beitragen. Zusätzlich erhoffen wir, mit den erhobenen Befunden zur Entwicklung pharmakologischer Therapien mit NPS-Rezeptor-Agonisten beitragen zu können.

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Gefährliche Situationen können besser gemeistert werden, wenn aus vorhergehenden gefährlichen Ereignissen gelernt wurde. Dabei sind die wichtigsten Lerninhalte: Was verursachte das Ereignis? Was stoppte es? Bei diesem Lernen (Ereignislernen = Event Learning) werden Umgebungsreize, die zuverlässig vor dem Ereignis auftreten, mit der dadurch ausgelösten Emotion Furcht assoziiert und lösen künftig Furchtverhalten aus. Damit können diese Umgebungsreize dazu beitragen, künftig gefährliche Situationen zu vermeiden, oder diese effektiver zu bewältigen. Die zweite Klasse von Umgebungsreizen, die zuverlässig nach einem gefährlichen Ereignis auftreten, wird dagegen mit der Emotion Erleichterung (Relief) assoziiert und löst künftig appetitives Verhalten aus. Diese Reize können dann dazu beitragen, künftige gefährliche Situationen schnell zu beenden und/oder ihnen mit weniger Furcht zu begegnen.

Ereignislernen besteht also aus Lernphänomenen mit sehr unterschiedlichen emotionalen und Verhaltenskonsequenzen: Furchtlernen und Relief-Lernen. Im beantragten Versuchsvorhaben wollen wir diese beiden Lernphänomene bei Labornagern charakterisieren, ihre neuronalen Grundlagen erforschen und voneinander abgrenzen. Da Furchtlernen schon sehr gut untersucht ist, fokussieren wir uns auf Relief-Lernen: Wie z.B. muss die zeitliche Beziehung zwischen dem zu lernenden Reiz und dem unangenehmen Reiz sein, damit Relief und nicht Furcht gelernt wird? Welche Rolle spielt der Kontext, d.h. andauernd präsente Umgebungsreize? Wie stabil ist Relief-Lernen gegenüber Vergessen, Verlernen und Umlernen? Des Weiteren wollen wir die neuronalen, pharmakologischen, molekularen und genetischen Grundlagen von Relief-Lernen charakterisieren: Welche Gehirnkerne sind involviert? Über welche Transmitter, Rezeptoren und zellulären Wege? Beeinflussen Gene, die beim Furchtlernen eine Rolle spielen, auch Relief-Lernen? Diese Fragen wollen wir mit einer Kombination von Verhaltensversuchen mit pharmakologischen, molekularbiologischen und genetischen Methoden beantworten, wie wir sie schon seit längerem bei der Erforschung der neu-ronalen Grundlagen von angeborener und erlernter Furcht anwenden.

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Menschen und Tiere haben angeborene Verhaltensweisen entwickelt, die das Überleben in potentiell gefährlichen Situationen unterstützen sollen. Ein gutes Beispiel hierfür ist das Verteidigungsverhalten, das Labornager zeigen, wenn sie gegenüber Karnivorengeruch exponiert sind.

Wir haben vor kurzem entdeckt, dass 2-Phenylethylamin (PEA), eine Komponente des Karnivorneurins, angeboren von Labornagern erkannt wird und Defensivverhalten auslöst. Im Gegensatz zu den bereuts beschriebenen Karnivorengerüchen (z.B. Trimethylthiazolin, Propylthietan) ist PEA nicht spezifisch für eine bestimmte Karnivoren-Spezies, sondern wird im Urin von allen bislang untersuchten Karnivoren gefunden. Wir zeigten, dass PEA ein sehr affiner und spezifischer Aktivator des Geruchsrezeptor TAAR4 (trace-amine associated receptor, subtype 4) ist. Die neuronalen Grundlagen des durch PEA induzierten Furchtverhaltens sind jedoch bislang unbekannt.

Im vorliegenden Projekt wollen wir die dem PEA-induzierten Furchtverhalten zugrunde liegenden neuronalen Grundlagen identifizieren und charakterisieren. Wir benützen in vivo Imaging-Methoden, sowie neuroanatomische und verhaltenspharmakologische Methoden, sowie Kombinationen dieser Methoden. Wir planen nicht nur PEA und natürliche Karnivorengerüche zu untersuchen, sondern auch Gerüche mit anderer Emotionaler Relevanz (Sozialverhalten, Nahrungssuche), und Gerüche, die als Furchtstimulus gelernt sind. Dadurch erhoffen wir uns auch generellere Informationen über die Verarbeitung von angeboren und gelernten emotional bedeutsamen Gerüchen.

Das Projekt ist in drei Teilprojekte aufgegliedert:
Imaging (Dr. Jürgen Goldschmidt), Neuroanatomie (Dr. Wolfgang D'Hanis), Verhaltenspharmakologie (Dr. Markus Fendt).

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In einem Tiermodell für Narkolepsie sollen die neuronalen Grundlagen bestimmter Symptome von Narkolepsie charakterisiert werden. Zudem soll untersucht werden, wie starke emotionale Zustände narkoleptische episoden triggern können.
Das von uns benützte Tiermodell kann auch dazu benützt werden, potentielle Behandlungstrategien zu testen.

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