Projekte

Das FASCIFFT-Projekt zielt darauf ab, das wachsende Problem gefälschter wissenschaftlicher Veröffentlichungen (FSPs) anzugehen, die die Integrität der Forschung untergraben und das öffentliche Vertrauen in die Wissenschaft untergraben. Durch die Quantifizierung der Verbreitung von FSPs, die Entwicklung automatischer Erkennungsmethoden, die Bereinigung der wissenschaftlichen Aufzeichnungen, den Aufbau eines globalen Netzwerks und die Aufklärung der wissenschaftlichen Gemeinschaft wird FASCIFFT dazu beitragen, die wissenschaftliche Integrität zu wahren und verantwortungsvolle Forschungspraktiken zu fördern.

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Bei Glaukom, das zu neurovisuellen Schäden an Netzhaut, Sehnerv oder Gehirn führt, kann das Sehvermögen durch Rehabilitation teilweise wiederhergestellt werden, aber die zugrunde liegenden neurovaskulären Plastizitätsmechanismen sind unklar.
Da langfristiger psychischer Stress eine Hauptursache für Glaukom ist, haben wir eine randomisierte, kontrollierte Studie durchgeführt, um zu untersuchen, ob Entspannung durch Augen-Yoga-Übungen in Kombination mit Atemmeditation Gesichtsfeld- und Augenbewegungsstörungen verbessern und die typischen vaskulären Dysregulationen normalisieren kann.

Während bei der Gesichtsfeldanalyse keine signifikanten Verbesserungen bei den Kontrollpersonen festgestellt werden konnten, wurde bei den Augen-Yoga-Patienten eine Erholung des Sehvermögens beobachtet (p=0,001).

Eine vorläufige Analyse deutet darauf hin, dass die durch Augen-Yoga und Meditation herbeigeführte Entspannung dazu beiträgt, Gesichtsfeldverluste und neurovaskuläre Regulierungen zu beheben. Die endgültige Schlussfolgerung muss jedoch noch den Abschluss der RCT abwarten.
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Hintergrund: Vaskuläre Dysregulation (VD) ist ein wichtiger Faktor bei der Progression glaukomatöser Sehstörungen. Es ist jedoch wenig darüber bekannt, ob die neurovaskuläre Kopplung (NVC) in glaukomatösen Netzhautgefäßen beeinträchtigt ist und wie sie mit der Gefäßmorphologie und der Tiefe des Gesichtsfelddefekts zusammenhängt. Um das Fortschreiten des glaukomatösen Sehfehlers und die mögliche Wiederherstellung des Sehvermögens besser vorhersagen zu können und eine personalisierte Intervention zu etablieren, müssen wir die Rolle von VD und NVC beim Glaukom weiter untersuchen.

Methoden: Mit einem dynamischen Gefäßanalysator (DVA) haben wir bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom (POWG) (n=30) und altersgleichen, gesunden Kontrollpersonen (n=22) die retinalen Gefäßdurchmesser und Dilatationsreaktionen nach neuronaler Aktivierung durch Flackerlichtstimulation quantifiziert. Die Dynamik der Gefäßerweiterung wurde in Abhängigkeit von der Höhe der Gefäßverzweigung (Durchmesser) und dem Grad der Gesichtsfeldeinschränkung gemessen.

Ergebnisse: In größeren Blutgefäßen war der durchschnittliche arterielle und venöse Gefäßdurchmesser der Netzhaut bei Glaukom signifikant kleiner. Wenn jedoch neuronale Aktivität durch Bestrahlung der Netzhaut mit flackerndem Licht ausgelöst wurde, erreichten sowohl die arterielle als auch die venöse Gefäßerweiterung trotz kleinerer Durchmesser normale Werte. Dies war weitgehend unabhängig von der Gesichtsfeldtiefe.

Schlussfolgerungen: Da die Dilatation/Konstriktion normal ist, kann die VD bei Glaukom nicht durch eine gestörte NVC erklärt werden, sondern ist vielmehr auf eine Vasokonstriktion zurückzuführen. Dies kann die Energieversorgung der Neuronen der Netzhaut (und des Gehirns) dauerhaft einschränken und je nach Ausmaß des Mangels entweder zu einer langfristigen Unterversorgung und zum Überleben "stummer" Neuronen oder zum Zelltod führen. Die von uns gefundenen Ergebnisse werden bei der Erstellung eines Vorhersagemodells auf der Grundlage der VD für das Fortschreiten des Glaukoms und die mögliche Wiederherstellung in Folgestudien helfen.
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Zweck: Obwohl bekannt ist, dass eine Schädigung des Sehnervs, z. B. nach einem Glaukom oder einer Optikusneuropathie, ein lokales Ereignis, die globalen funktionellen Konnektivitätsnetzwerke (FCN) im Ruhezustand des Gehirns verändert, ist nicht bekannt, ob und wie visueller Entzug die Dynamik der vorübergehenden und schnellen FCN-Veränderungen im Gehirn beeinflusst. Die Synchronisation zwischen Hirnregionen ist für die Integration zwischen visuellen und nicht-visuellen Modalitäten in Zeit und Raum von entscheidender Bedeutung, und ob ein Patient visuelle Reize erkennt - oder nicht erkennt - ist recht variabel und kann von der Reaktion des FCN auf visuelle Reize abhängen.

Methoden: Bei Patienten mit Sehnervenschäden (n=19) und gesunden Probanden (n=14) wurde die Fähigkeit, überschwellige Reize zu erkennen, mit Parametern der "ereignisbezogenen Netzwerkanalyse (ERNA) auf der Grundlage der Graphentheorie unmittelbar nach erfolgreichen (Hits) oder erfolglosen Reizerkennungen (Misses) in Beziehung gesetzt. Graphenbasierte Merkmale von transienten und dynamisch synchronisierten Netzwerken wurden nach Stimuluseintritt beschrieben, um unterschiedliche Gesichtsfeldzustände von normalen und teilweise geschädigten Gesichtsfeldsektoren (areas of residual vision, ARVs) zu vergleichen.

Ergebnisse: Im Vergleich zu Kontrollen waren Treffer im intakten Gesichtsfeldsektor bei Patienten mit Veränderungen der Konnektivitätstopologie verbunden, die durch weniger Cluster, aber mehr großräumige Verbindungen mit geringer Effizienz gekennzeichnet waren. In den Bereichen des Restsehens lösten Treffer bei den Patienten eine dynamische Veränderung des Netzwerks mit schwächerer Knotenstärke und geringerer Clusterbildung, kürzerer charakteristischer Pfadlänge und geringerer Small-Worldness aus als Treffer in ihrem intakten Feld. Diese schnellen Veränderungen der FCN-Topologie traten hauptsächlich im hohen Alpha- und Beta-Band in der späten "kognitiven Verarbeitungsphase (300-600 ms)" auf.

Schlussfolgerung: Patienten mit einer Schädigung des Sehnervs haben eine schwächere Verarbeitungsbalance von funktioneller Integration und Segregation während der Kognition, was lokale und globale Informationsinteraktionen reduziert. FCN-Fluktuationen sind somit ein physiologisches Korrelat der Reaktionsvariabilität visueller Funktionen, und die Modulation des Netzwerks könnte ein mögliches Ziel für die Modulation der visuellen Leistung darstellen.
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Das übergeordnete Ziel des aktuellen Projekts ist die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Langzeitbehandlung des Glaukoms durch transorbitale Wechselstromstimulation mit einem Heimstimulationsgerät (SASm). Wir stellen die Hypothese auf, dass die tACS-Heimstimulation das Sehvermögen und damit verbundene Biomarker im Vergleich zu Scheinkontrollen signifikant verbessert. Unser sekundäres Ziel ist explorativ, nämlich die Untersuchung möglicher Wirkmechanismen. Bei der aktuellen Studie handelt es sich um eine doppelblinde, parallele Gruppeninterventionsstudie. Die Teilnehmer (N=45) werden nach einem 2:1-Schema einem von zwei Interventionsarmen zugeteilt: (1) Arm 1 - Interventionsgruppe, die tACS erhält; (2) Arm 2 - Placebogruppe, die eine Scheinbehandlung erhält (kein tACS, nur Phosphene-Schwellenwert bei Studienbeginn gemessen). Der primäre Endpunkt dieser klinischen Untersuchung ist die Verbesserung des Humphrey-Visual-Field-Index für das schlechtere Auge/einzige verfügbare Auge nach aktiver tACS-Stimulation im Vergleich zur Scheinbehandlung, wie durch die relative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert am Ende der Behandlung angegeben.

Entsprechend unserem Ziel, die langfristige Effizienz von tACS zu untersuchen, werden die Teilnehmer 30 Stimulationssitzungen erhalten. Die Endpunkte werden vor und unmittelbar nach der Behandlung sowie 2 und 6 Monate nach dem Ende der Behandlung bewertet. Unseres Wissens wäre dies die längste Stimulationsdauer und der längste Nachbeobachtungszeitraum zur Untersuchung der Wirkung von tACS. Dies würde es uns nicht nur ermöglichen, Informationen über Langzeiteffekte zu sammeln, sondern auch einen Vergleich mit kurzfristigen Interventionen (d. h. 10 Tage) anzustellen. Die Studie wird nach der letzten Nachuntersuchung des letzten Patienten als abgeschlossen betrachtet.

Um die Dynamik der Blutgefäße in der Netzhaut zu untersuchen, wollen wir einen CE-zugelassenen "Dynamic Vessel Analyzer" in einer zusätzlichen "Open-Label"-Machbarkeitsstudie an einer Stichprobe von Patienten (N=20) aus einem ambulanten Versorgungszentrum einsetzen, um die Wirkung der elektrischen Stimulation auf die Blutversorgung zu ermitteln. Diese Patienten werden 10 Elektrostimulationssitzungen mit einem Gerät unterzogen, das den für die anderen beiden Arme verwendeten Geräten entspricht. Im Rahmen unserer Studie werden wir zwei Messzeitpunkte haben, um die Wirkung der elektrischen Stimulation auf die Blutzufuhr zu untersuchen, nämlich vor und nach der Therapie.
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Mikrosakkaden sind schnelle, ruckartige Augenbewegungen, die ein- oder zweimal pro Sekunde stattfinden. Sie sind in hohem Maße an der visuellen Wahrnehmung beteiligt. Mikroakkaden haben auch eine hohe klinische Relevanz, z. B. können Veränderungen der Mikroakkaden Symptome wie Diplopie, verminderte Sehschärfe und verschwommenes Sehen hervorrufen, die bei einer Reihe von ophthalmologischen und neurologischen Erkrankungen berichtet werden. Die Studie befasst sich mit der Frage, ob Mikroakkaden und mikroakkadenbezogene Potenziale im normalen Alter stabil sind. Damit wird der Nutzen von Mikrosakkaden als potenzieller Biomarker zur Überwachung und zum besseren Verständnis verschiedener Krankheiten mit okulomotorischen Symptomen untersucht.
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Ziel dieses Gemeinschaftsprojekts ist die Erforschung und Entwicklung einer innovativen, hochempfindlichen In-vivo-Kamera für die Diagnose von Augenerkrankungen. Ein Prototyp dieser Einzelphotonen-Zählkamera (LINCam) wurde von unseren Mitarbeitern der Photonscore GmbH entwickelt. Diese Kamera ist in der Lage, Autofluoreszenz in lebenden Zellen in vitro mit sehr geringer Lichtintensität (<50 mW/cm²) und ohne zusätzliche Markierung der Zellen zu erkennen. Diese vorläufigen Beobachtungen sind sehr vielversprechend für unser Ziel, Augenerkrankungen bei Ratten und Patienten in vivo durch Fluoreszenz-Lebensdauer-Bildgebung mittels zeitkorrelierter Einzelphotonenzählung (FLIM) als sehr mildes Verfahren zu erkennen. Um diese Technik in vivo anwenden zu können, möchten wir von unseren Erfahrungen mit dem "in vivo confocal neuroimaging" (ICON) profitieren. Diese gut etablierte Methode wurde erstmals von Sabel et al. Nature Medicine, 1997, beschrieben und kann zum Nachweis vormarkierter retinaler Ganglienzellen in narkotisierten Ratten verwendet werden. Ein erster Vergleich der beiden Techniken wird uns helfen, Parameter für die Optimierung der In-vivo-Bildgebung mit der neuen Kamera zu bestimmen. Dazu müssen subzelluläre Veränderungen identifiziert, das Überleben empfindlicher Zellen wie z. B. Neuronen überwacht und die langfristigen Auswirkungen der Bildgebung unter normalen und pathologischen Bedingungen definiert werden. Die weitere Entwicklung eines benutzerfreundlichen Softwaretools wird schließlich zur Herstellung eines EYECam-Prototyps führen, der nicht nur für die Grundlagenforschung an Augenstrukturen bei Tieren, sondern auch als Prototyp für ein Augendiagnosesystem für künftige Patienten verwendet werden soll.
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Das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Produkt Poly(milch-co-glykolsäure)-Nanopartikel (PLGA NP) hat ein enormes Potenzial als Wirkstofftransportsystem, für bildgebende und diagnostische Verfahren. Hier visualisieren wir mit In vivo Confocal Neuroimaging (ICON) in Echtzeit die Biodistribution von fluoreszierenden Nanopartikeln in Gefäßen der Netzhaut durch mikroskopische Auswertung der Fluoreszenzverteilung. Bei der Arbeit mit Rhodamin123 (Rho123) markierten PLGA NPs beobachteten wir ein Verschwinden der Fluoreszenz innerhalb der ersten 15 Minuten nach der Injektion. Mit 1,1'-Dioctadecyl-3,3,3',3'-Tetramethylindocarbocyaninperchlorat (DiI) markierte Poly(milch-co-glykolsäure)-Nanopartikel zeigten jedoch länger anhaltende Effekte. Das Endergebnis zeigte, dass das Fluoreszenzsignal des hydrophoben Markers DiI in den Blutgefäßen mehr als 1,5 Stunden andauern kann, also deutlich länger als das des hydrophilen Rho123, obwohl sowohl Rho123 als auch DiI-markierte PLGA-Nanopartikel von kurz nach der Injektion bis zu etwa 5 Minuten später ein deutliches Fluoreszenzsignal in den Netzhautgefäßen zeigten. Im Falle der Rho123-markierten PLGA NP-Applikation war zu späteren Zeitpunkten (15 min) kein Fluoreszenzsignal mehr nachweisbar, aber eine deutlich sichtbare fluoreszierende Auskleidung der Gefäße ist noch mehr als 2 Stunden nach der Injektion der DiI-beladenen PLGA NP zu sehen. Durch die Quantifizierung des Fluoreszenzsignals in den Blutgefäßen der Netzhaut haben wir eine zeitlich-räumliche Karte der Wirkstoffverteilung erstellt. Mit dieser Arbeit tragen wir zu einem besseren Verständnis des kausalen Zusammenhangs zwischen dem Design von nanopartikulären Trägersystemen und ihrer Verteilung an der Blut-Retina-Schranke (BRB) bei, was für zukünftige Arzneimittelentwicklungsprojekte zur Behandlung von Sehnervenschäden, z.B. nach Glaukom oder Sehnervenpathie, hilfreich sein wird.
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Zu verstehen, wie das menschliche Gehirn durch eine komplexe Interaktion neuronaler Aktivitäten auf verschiedenen räumlichen und zeitlichen Ebenen reversibel normales Sehen erzeugt und verliert, ist eine große Herausforderung für die moderne Neurowissenschaft. Jüngste theoretische Fortschritte haben gezeigt, dass sich das Sehvermögen verschlechtert, wenn das Gleichgewicht zwischen integrierter und differenzierter neuronaler Aktivität gestört ist. Die genaue Verfolgung dieser Veränderungen in der Hirndynamik ist jedoch nach wie vor eine zentrale Forschungsaufgabe mit potenziell weitreichenden Anwendungsmöglichkeiten und wird durch die erhebliche individuelle Variabilität des Verlaufs, in dem sich das Sehvermögen verschlechtert und verbessert, erschwert.

Wir schlagen vor, die Auswirkungen von EYE YOGA zu untersuchen, einer "Low-Tech-, aber High-Konzept"-Lösung mit einem enormen Potenzial, die visuelle Rehabilitation zu revolutionieren, indem eine alternative, verhaltensorientierte Technik angeboten wird, die leicht in der häuslichen Umgebung der Patienten anzuwenden ist. Wir gehen davon aus, dass diese sehr einfache Technik, die jeder zu Hause praktizieren kann (auch normal sehende Menschen), zur Verbesserung der Sehfunktion beitragen kann. Durch die Verringerung der Spannung der Augenmuskeln und des Gesichtsgewebes, die Synchronisierung der Interaktionen zwischen den Gehirnnetzwerken und die mögliche Verbesserung der Durchblutung erwarten wir, dass sich EYE YOGA als eine uralte, aber neuartige und sehr wirksame Rehabilitationsmethode zur Verbesserung der Sehkraft durch Verringerung des Schleiersehens und Erhöhung der Sehschärfe etablieren wird.

Dieses Projekt wird dazu beitragen, die Meinung der Forschung und der klinischen Gemeinschaft zu ändern. Es ist an der Zeit, sich mit Mechanismen des Sehkraftverlusts zu befassen, die über das Auge hinausgehen, wie z. B. die Plastizität von Gehirnnetzwerken. Wir sollten einen ganzheitlicheren Ansatz zur Behandlung von Sehschwäche und Blindheit in Erwägung ziehen, indem wir moderne Technologie mit alten Heilmethoden kombinieren.
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Dieses multidisziplinäre Projekt stützt sich auf die Forschungsbereiche Neurologie, Informatik und Medizintechnik, um eine neue Methode zur Vorhersage und Diagnose von Sehstörungen nach einer Schädigung des visuellen Systems zu entwickeln. Ziel ist es, Methoden zur Verbesserung des Sehvermögens nach einer Schädigung des Sehnervs, z. B. nach einem Glaukom oder einer Optikusneuropathie, sowie nach einem Schlaganfall zu finden. Etwa ¹/₃ aller Schlaganfallpatienten erleiden eine Schädigung des hinteren Arteriengebiets, die zu Sehstörungen (Hemianopie) führt, die die Lebensqualität beeinträchtigen. Über den Mechanismus, wie das Gehirn mit den überlebenden Neuronen zusammenarbeitet, wie sich das Gehirn erholen kann und welche Arten von Behandlungen sinnvoll sind, ist weniger bekannt. Nach der "Theorie der Aktivierung des Restsehens" können die Sehfunktionen zum Teil aktiviert und wiederhergestellt werden, da einige Reststrukturen nach einer Schädigung in der Regel verschont bleiben. Das EEG ist eine elektrophysiologische Überwachungsmethode zur Aufzeichnung der elektrischen Aktivität des Gehirns. Die Hirnstimulation war eine typische nicht-invasive Methode zur Behandlung von Hirnverletzungen für viele klinische Anwendungen. Hier wurden 24 Patienten in drei Gruppen eingeteilt und nahmen die Hirnstimulationstherapie für zehn Tage an, die EEG-Daten im Ruhezustand wurden aufgezeichnet, während die Patienten die Augen geschlossen hielten und keine Aufgabe hatten, die Daten wurden vorverarbeitet und in ein 3D-Gehirnmodell umgewandelt, die Konnektivität des Gehirns wurde auf Leistung und Phase sowie die Korrelation mit HRP-Daten analysiert, die verschiedenen Bereiche werden für den nächsten Schritt des maschinellen Lernens markiert. Tiefe neuronale Netze (Deep Learning) können uns aufgrund ihrer hohen Leistung mit undefinierten Merkmalen viele Erkenntnisse liefern. Daher kombinieren wir die Deep-Learning-Technologie mit einem Gehirngraphen-Netzwerk, um Vorhersagen darüber zu treffen, wie sich das Gehirn nach einer Hirnstimulationsbehandlung erholt. Im Allgemeinen wird dieses Thema durch die integrierten Technologien wie die Bildgebung des Gehirns und Deep Learning hervorgehoben, und das Ergebnis könnte als eine alternative Möglichkeit angesehen werden, Schlaganfallpatienten in ihrem täglichen Leben zu helfen.
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Das Glaukom ist eine fortschreitende Optikusneuropathie, die mit einer Degeneration der retinalen Ganglienzellen und ihrer Axone einhergeht und sich auf komplexe alltägliche Verhaltensweisen wie Autofahren, Gehen und Auge-Hand-Koordination auswirkt, die durch Gesichtsfelddefekte (VFDs) beeinträchtigt werden können. Über die zugrundeliegenden funktionellen Mechanismen, die die Beeinträchtigung durch VFDs beeinflussen, ist wenig bekannt, aber es scheint wahrscheinlich, dass die Verschlechterung der Augenbewegungen eine Rolle in diesem Prozess spielt.
Mikrosakkaden (MS) sind eine Art von fixierenden Augenbewegungen. Sie spielen eine wichtige Rolle, wenn es darum geht, dem fovealen und peripheren Fading entgegenzuwirken. MS können in den letzten Jahren mit zuverlässigen Parametern präzise gemessen werden. Da sie eine wichtige Rolle beim normalen Sehen spielen, liegt die Vermutung nahe, dass MS auch bei Glaukompatienten betroffen sind.
Die nichtinvasive, repetitive transorbitale Wechselstromstimulation (rtACS) hat sich als neue Methode zur Verbesserung der neuronalen Funktion sowohl bei normalen Personen als auch bei Patienten mit einem Restsehvermögen als wirksam und sicher bei der Behandlung des Glaukoms erwiesen. Ausgehend von der Theorie über die Rolle der MS bei der Fixierung des Sehvermögens war es wichtig zu untersuchen, ob die MS eine der wesentlichen Ursachen für die Wirksamkeit der durch rtACS bewirkten Wiederherstellung des Sehvermögens sein könnte.
Ziel dieser Studie ist es daher, festzustellen, ob die mikroakkadischen Augenbewegungen bei Glaukompatienten verändert sind und ob es während der Behandlung zur Wiederherstellung des Sehvermögens durch rtACS zu Veränderungen der MS-bezogenen Parameter kommt.
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In den letzten zwei Jahrzehnten wurden polymere Nanopartikel wie PBCA, PLGA und PLA NPs aufgrund ihrer biologisch abbaubaren und biokompatiblen Eigenschaften eingehend für die Verabreichung von Medikamenten im Gehirn untersucht. Wir haben nun polymere NPs aus Polyvinylpyrrolidon (PVP NPs) als neues Nanoträgersystem untersucht und ihre Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke (BHS) nach systemischer Verabreichung zu überwinden, untersucht.

Unter Verwendung der Blut-Hirn-Schranke (BRB) als Ersatz für die BHS haben wir in-vivo konfokales Neuroimaging (ICON) für Live-Retina-Imaging eingesetzt und unsere Ergebnisse mit ex-vivo-Ganzkörperpräparationen der Netzhaut verglichen. Durch die Beladung der NPs mit fluoreszierenden Substanzen und die Verwendung von Doppel-/Dreifach-Fluoreszenzmarkierungsprotokollen für Ex-vivo-Ganzkörper-Retinae konnten wir die Verteilung der NPs in den Gefäßen und im Parenchym der Retina beobachten.

Es zeigte sich, dass PVP NPs, die mit 1,1'-Dioctadecyl-3,3,3',3'-Tetramethylindocarbocyaninperchlorat (DIL), einem Ersatz für hydrophobe Medikamente, beladen waren, in der Lage waren, die BRB zu durchqueren, wenn sie mit 5(6)-Carboxyfluoresceindiacetat-N-Succinimidylester (CFSE) verbunden waren, der sich innerhalb von 10 Minuten nach der Injektion im Netzhautgewebe anreicherte.

Neben den PVP NPs wurden auch PBCA NPs verwendet, um die Hemmung der Apoptose retinaler Ganglienzellen zu untersuchen, wenn sie mit Caspase-3-siRNA nach intravitrealer Injektion beladen wurden. Das Überleben der Zellen wurde 21 bzw. 41 Tage nach der Quetschung des Sehnervs (ONC) ebenfalls mit ICON verfolgt, da es eine wiederholte Echtzeit-Bildgebung für dieselbe Ratte ermöglicht. Die Ergebnisse zeigten einen geringeren Zelltod nach der Behandlung (-35%) im Vergleich zur Kontrollgruppe (-56%). Darüber hinaus wurde eine Ex-vivo-Ganzkörperuntersuchung der Netzhaut erfolgreich durchgeführt, um die morphologischen Veränderungen der RGCs auf höherer zellulärer Ebene mit besserer Vergrößerung zu untersuchen.
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[Ziel: Es sollte untersucht werden, ob psychosomatische Faktoren wie Alter, Geschlecht, Persönlichkeitsmerkmale, chronischer Stress und Anzeichen des Flammer-Syndroms den Grad der Wiederherstellung der Sehkraft bei Patienten mit Glaukom oder nicht-glaukomatösem Sehverlust beeinflussen.

Methoden: Insgesamt 30 Patienten mit Glaukom oder nicht-glaukomatösem Sehverlust im Alter von 20 bis 86 Jahren wurden gebeten, psychologische Fragebögen auszufüllen: NEO-Fünf-Faktoren-Inventar-3 (NEO-FFI), Trier-Inventar für chronischen Stress (TICS), Typ-D-Skala (DS-14) und Flammer-Syndrom-Fragebögen innerhalb von zwei Jahren nach der Anwendung der repetitiven transorbitalen Wechselstromstimulation (rtACS) 10 Tage im SAVIR-Zentrum.

Die Studie wird Aufschluss darüber geben, ob Alter, Geschlecht und chronischer Stress die Wiederherstellung des Sehvermögens beeinflussen. Wir erwarten, dass sich die Patienten besser erholen, wenn sie weniger Neurotizismus und mehr Gewissenhaftigkeit und Offenheit aufweisen. Auch das Flammer-Syndrom könnte einen negativen Einfluss auf die visuelle Wiederherstellung des Gesichtsfeldindexes auf dem schlechteren Auge haben.
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Because the blood-brain barrier (BBB) is an obstacle for drug-delivery, carrier systems such as polybutylcyanoacrylate (PBCA) nanoparticles (NPs) have been studied. Yet, little is known of how physiochemical features such as size, surfactants and surface charge influence BBB passage in vivo. We used a rat model of in vivo imaging of the retina - which is brain tissue and can reflect the situation at the BBB - to study how size and surface charge determine NPs ability to cross the blood-retina barrier (BRB). The result showed that for poloxamer 188-modified, DEAE-dextran-stabilized PBCA NPs, decreasing the average zeta-size from 272 nm to 172 nm by centrifugation reduced the BRB passage of the NPs substantially. Varying the zeta potential within the narrow range of 0 15 mV by adding di erent amounts of stabilizer revealed that 0 mV and 15 mV were less desirable than 5 mV which facilitated the BRB passage. Then we removed and imaged the retina of the rats ex vivo to observe the detailed location of the NPs in retina tissue. Similar as the in vivo result, the NPs with larger zeta-size and 5 mV surface charge accumulated more in the vessel wall and in retina ganglion cells. Interestingly, the NPs with 0 mV surface charge accumulated unevenly in vessel wall and some agglomerates attached on the surface of the vessel wall. We also collected blood, brain, heart, kidneys, liver, lungs and spleen of the rats. The biological distribution of NPs in blood and brain is comparable to the results of in vivo imaging of blood vessel and retina tissue. Thus, minor changes in design of nanocarriers can alter physicochemical parameters such as size or zeta potential, thus substantially influencing NPs biological distribution in vivo.

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Der Forschungsverbund "REVIS" (Restoration of Vision after Stroke) befasst sich mit der Plastizität des visuellen Systems und der Evaluation eines nicht-invasiven elektrischen Hirnstimulationsverfahrens zur Restitution von Sehleistungen. Weltweit gibt es 11 Mio. Schlaganfall-Patienten, die aufgrund von Sehbeeinträchtigungen erhebliche Alltagsprobleme erfahren (pro Jahr 2,1 Mio. Neufälle). Über eine Stärkung der neuronalen Plastizität mittels nicht-invasiver Elektrostimulation könnte die Sehleistung in Gebieten des Residualsehens bei Patienten mit Gesichtsfelddefekten nach Posteriorinfarkten verbessert werden. Mit einem breiten Methodenspektrum werden zunächst visuelle Dysfunktionen identifiziert und schließlich Merkmale der Postläsionsplastizität nach Hirnstimulation (Reorganisation rezeptiver Felder, lokale Aktivierung und Konnektivitäten) dokumentiert. Wechsel- oder Gleichstrom-Stimulation (supraorbital bzw. transkranial) sollen Veränderungen der lokalen und globalen Plastizität bewirken und dadurch eine deutliche Verbesserung der Sehleistung ermöglichen, die Alltagsrelevanz haben und zu einer verbesserten sehbezogenen Lebensqualität führen (z.B. Orientierung im Raum und Leseleistung). Mit dem Verbundprojekt soll somit einerseits ein besseres Verständnis der neuronalen Mechanismen (Plastizität des Gehirns) erreicht und andererseits den betroffenen Patienten eine mögliche Therapie der Gesichtsfelddefekte angeboten werden. "REVIS" wird in Magdeburg koordiniert (B. Sabel / C. Gall, Institut für Medizinische Psychologie; O. Speck Institut für Experimentelle Physik, Magdeburg) und Partner sind P. Rossini (Rom), T. Tatlisumak (Helsinki) sowie - für Tierstudien - V. Waleszczyk (Warschau).

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Nicht-invasive Wechselstromstimulation (tACS) kann den Rhythmus der Gehirnaktivität bei gesunden Probanden beeinflussen und zu Verbesserungen von Gesichtsfelddefekten bei Patienten mit Schädigung des Nervus opticus führen. Es ist unklar, ob Veränderungen der Gehirnaktivität mit der funktionellen Verbesserung des Sehens nach tACS zusammenhängen. Um dies zu prüfen, werden beide Parameter in Beziehung gesetzt und Veränderungen des EEGs über den Behandlungszeitraum zwischen tACS-Patienten und Placebo-Patienten verglichen. Methoden des Data Mining werden eingesetzt, um beispielsweise systematische Erhöhungen der Alpha-Power während der Therapiesitzungen zu untersuchen.

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Ziel des Projektes ist es, mittels hochauflösender Bildgebung an einem 7T-Magnetresonanz-tomographen bei hirngeschädigten Patienten mit partiellen Läsionen des visuellen Kortex perimetrisch identifizierte teilgeschädigte Hirnareale direkt sichtbar zu machen und diese funktionell zu reizen. Dazu wird zunächst mit Hilfe etablierter Reizmuster der visuelle Kortex retinotop kartiert und das Gesichtsfeld mittels Elektroretinogramm elektrophysiologisch charakterisiert. Anschließend werden durch Computersimulation Gebiete des Residualsehens perimetrisch identifiziert und die Gesichtsfeldkoordinaten in kortikale Koordinaten transformiert. Dies erlaubt es, spezielle Sehreize zur Aktivierung der teilgeschädigten Areale zu entwerfen. Diese Reize werden unter Kontrolle der Augenbewegungen in den Gebieten des Residualsehens sowie spiegelbildlich auf der gegenüberliegenden, intakten Seite präsentiert und fMRT-Aktivierungsmuster quantifiziert. Als Kontrollgruppe dienen gesunde, altersgematchte Probanden. 7T-Bildgebung erfolgt vor und nach non-invasiver transorbitaler Wechselstromstimulation, die mit dem Ziel der Reduktion der Gesichtsfelddefekte eingesetzt wird.

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Gehirnplastizität wird unter anderem auch von genetischen Gegebenheiten beeinflusst. Ziel des Forschungsvorhabens ist daher zu prüfen, ob der Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) einen modulierenden Einfluss auf die Restitution des Gesichtsfeldes haben kann. Dies ist möglich, da BDNF nachweislich bei synaptischer Plastizität, Wachstum von Axonen und Dendriten, sowie Überleben von Zellen in verschiedenen Hirnregionen eine Rolle spielt. Auch im visuellen System hat dieses Protein seine Bedeutung beim Schutz gegen lichtinduzierte Photorezeptordegeneration, der Regulation der zellulären Verfeinerung und Verzweigung der Dendriten der Netzhautganglienzellen, sowie der Modulierung der Augendominanz. Zudem wurde festgestellt, dass Elektrostimulation und visueller Input die Expression und Funktionalität des BDNF unter Umständen beeinflussen können. Der BDNF scheint somit einen potentiellen Einfluss auf Restitutionsprozesse im visuellen System ausüben zu können. Wenn sich dies bewahrheitet, würde jedes Hindernis, das die optimale Funktionalität des Proteins beeinträchtigt (z.B. Polymorphismus), in einem limitierten Therapieerfolg der visuellen Restitutionstherapie und der non-invasiven Wechselstromstimulation resultieren.

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In Kooperation mit einem Kollegen von der Moskauer Universität haben wir ein Setup entwickelt mit dem Stimulationen und Aufzeichnung an nicht-narkotisierten Tieren durchgeführt werden können. Es wurde ein Sockelaufbau entwickelt, mit dem Elektroden in verschiedenen Arealen des visuellen Systems platziert werden können und das EEG der Ratte freibeweglich abgeleitet werden kann. Die Flash-light Stimulation erfolgt über eine weitere head-stage. Dadurch kann auch das VEP (visuell evozierte Potentiale) an der nicht-narkotisierten Ratte ermittelt werden. Durch technische Veränderung bei der Applikation der Stimulation ist es uns jetzt auch möglich, direkt nach Gabe des Wechselstrompulses das elektrisch evozierte Potential (EEP) zu messen. Ein weiteres Ziel ist, über diesen Aufbau den applizierten Strom zu bestimmen.

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The project focuses on neuropsychological rehabilitation of patients that have suffered brain stroke or trauma. Brain injuries often lead to loss or impairment of functions, like language, memory, attention, vision, hearing, emotional or motor control, etc. which are usually accompanied by personality disturbances and/or impairments in patients daily activities. Epidemiological studies show a worldwide increase in the incidence of brain-damage and besides the enormous magnitude of human suffering, brain disorders are a large economic burden to society due to the associated direct and indirect costs. Estimates of such cost are in the range of many billion EUROs and the DANA ALLIANCES in New York has estimated that one third of all medical costs can be attributed to CNS disorders. A primary goal of modern neuroscience is therefore to find new ways to treat neurological and psychiatric diseases more effectively. The recent developments of neuroimaging diagnostic methods (such as e.g., functional or structural magnetic resonance imaging, positron emission tomography, magneto-encephalography, electrophysiology) permits the identification of brain regions involved in particular mental tasks, pointing clinicians and researchers to the complexity of interactions in brain injury repair and recovery of function. In spite of many approaches to mapping the working brain, our knowledge on mechanisms underlying recovery of functions are still relatively limited. Professional intervention programs (to satisfy patients needs in a relatively short time) and our ability to meet economic demands constitute important priorities of modern rehabilitation. These priorities point to important factors beyond patients control. Increasing evidence suggests that rehabilitation programs are clinically effective and can improve cognitive functioning.

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Die Untersuchung der Struktur des zentralen Nervensystems, d. h. die Darstellung von Zellen wie Neuronen oder Glia, erfordert eine mikroskopische Darstellung von histologisch präpariertem Gewebe, das zu einem bestimmten Zeitpunkt - etwa nach einer Läsion - dem Tier entnommen wird. Die Darstellung von zeitlichen Veränderungen war bisher nur durch Zeitreihenanalysen möglich, bei denen für jeden einzelnen Zeitpunkt separate Tiere benötigt wurden. Dadurch konnten Populations- und Funktionsanalysen normaler und degenerierender Nervenzellen bisher nur im statistischen Vergleich zwischen Individuen durchgeführt werden, mit dem Nachteil interindividueller Streuung und hoher Versuchstierzahl. Auch ist keine Echtzeitanalyse der Zellmorphologie des ZNS in vivo möglich. Die Dokumentation des zeitlichen Verlauf der neuronalen Degeneration ist aber für ein besseres Verständnis der Gesamtproblematik zwingend erforderlich. Mit der Methode des in vivo Imaging retinaler Ganglienzellen mit konfokaler Mikroskopie ist es möglich die degenerativen Veränderungen fluoreszenzmarkierter RGC zu beobachten. Dies bedeutet einen großen Vorteil gegenüber konventionellen Methoden, da der Zeitverlauf im Individuum und in Echtzeit beobachtet werden kann. Somit liegt ein Werkzeug zur nicht-invasiven Beobachtung von Nervenzellen im lebenden Tier vor, dass nicht nur im Bereich der Degenerations- oder Retinaforschung, sondern insgesamt im Bereich der Neurobiologie Anwendung finden kann. Die gewonnen Erkenntnisse (anatomisch, funktionell, molekularbiologisch) sind lediglich von den eingesetzten Fluoreszenzmarkern und ihrer Eigenschaft (struktur- oder funktionsabhängig) abhängig, denn ICON ist nicht an morphologische Marker gebunden. Alle fluoreszierenden und zellverträglichen Marker sind prinzipiell einsetzbar und geben entsprechend ihren Transport- und Fluoreszenzeigenschaften Auskunft über spezielle Aspekte der untersuchten retinalen Ganglienzellen. Mit ICON können so RGCs wiederholt im selben Tier über einen Zeitraum von Wochen und Monaten ausgezählt und vermessen werden (Anzahl, Größe und Fluoreszenzintensität der RGC), ohne dass durch die Laserbestrahlung Zellen zu Schaden kommen. Das ICON-Verfahren hat dabei für die Zellerkennung im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren der retinalen Flachpräparat-Histologie eine vergleichbar hohe Effizienz von 96%.

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Ziel ist es ein neues Elektrostimulationsverfahren zu entwickeln, welches durch die Stärkung des Residualsehens zu einer Verbesserung des Sehvermögens von teilerblindeten Patienten führt. Hierbei soll eine nicht-invasive elektrovisuelle Stimulation die residualen Strukturen des primären visuellen Systems gereizt werden, so dass durch Synchronisation eine anhaltende Aktivitätssteigerung und synaptische Plastizität erreicht wird. Molekular werden durch repetetive Salven von schwachen Elektroimpulsen trophische Faktoren freigesetzt, die eine Stärkung der synaptischen Übertragung zur Folge haben.

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Biologische Barrieren stellen für die professionelle Pharmaentwicklung oft ein unüberwindbares Problem dar, da häufig Substanzen, insbesondere Gene, die sich in vitro als therapeutisch äußerst wirksam erweisen, für die Anwendung in vivo dennoch nicht geeignet sind, wenn sie biologische Barrieren nicht oder nur unzureichend überwinden können. Daher besteht ein aktuelles Ziel der pharmazeutischen Industrie darin, Methoden zu suchen, mit deren Hilfe Wirkstoffe in Zellen des Körpers eingeschleust werden können. Auf Basis dieser Problematik wird die ICON-Methode (In Vivo Confocal Neuroimaging) als Standardprüfverfahren für die in vivo Nanopartikelforschung eingesetzt. Erste Ergebnisse zeigen, dass das ICON-Verfahren für Untersuchungen zum Einsatz polymerer Nanopartikel als Trägersystem für Wirkstoffe besonders gut geeignet ist. ICON hat gegenüber Untersuchungen am toten Tier eine sehr viel höhere räumliche und zeitliche Auflösung. Mittels einer am Laser Scanning Mikroskop angeschlossenen Kamera können zusätzlich real-time Filmsequenzen aufgenommen werden. Dies garantiert eine noch bessere zeitliche Auflösung des Übertritts von Partikeln über die Blut-Retina-Schranke.

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Im Rahmen der Studie werden aphasische Störungen nach linkshemisphärischer Schädigung des Gehirns mit paraorbital applizierter, transkranieller Wechselstromstimulation (tACS) behandelt. Eine Aphasie zeichnet sich durch komplexe Sprachstörungen aus, die sowohl das Verstehen von Sprache als auch deren Produktion betreffen. Für die Untersuchung der Effekte der Wechselstromstimulation werden zwei Gruppen von Patienten verglichen. Für beide Gruppen werden neben der Ableitung eines EEGs Aspekte ihrer Sprache sowie andere kognitive Fähigkeiten, z.B. Gedächtnis und Aufmerksamkeit, beurteilt. Neben der konventionellen Sprachtherapie erhält Gruppe 1 für 10 Tage (je 5 Wochentage mit einer 2 tägigen Pause am Wochenende) die tACS-Behandlung, während die Gruppe 2 eine Scheinstimulation erhält. Im Vergleich zu herkömmlichen Therapiemethoden wird für die tACS eine schnellere und deutlichere Verbesserung der Sprachfunktionen einerseits und andererseits weiterer kognitiver Bereiche (Gedächtnis, Aufmerksamkeit) erwartet. Es wird davon ausgegangen, dass tACS zu globalen Verbesserungen aller Sprachfunktionen im Vergleich zur herkömmlichen Therapie führt, in der jede Sprachfunktion einzeln behandelt wird.

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Alkoholkonsum bei Schülern und Jugendlichen ist ein wachsendes Problem. Darum sind dringend präventive Maßnahmen erforderlich, um Schüler und Jugendliche schon frühzeitig auf problematisches Trinkverhalten individuell aufmerksam zu machen. Ob Problemtrinken vorliegt, kann nicht durch direkte Befragung des Alkoholkonsums entdeckt werden, da die Menge des Alkoholkonsums in der Regel bagatellisiert wird. Da aber die Alkohol -Toleranz ( wie viel können Sie vertragen? ) direkt von der Höhe und Dauer des Alkoholkonsums abhängt ( Trinktraining )  und hierüber auch gerne Auskunft gegeben wird, wollen wir einen Alkoholtoleranzfragebogen für Jugendliche entwickeln (J-MATT: Magdeburger-Alkoholtoleranz-Test für Jugendliche), um exzessives Trinken bei Jugendlichen frühzeitig zu erkennen. Die Prävention besteht nun darin, dass über eine Rückmeldung der individuellen Ergebnisse ( wo stehe ich mit meinem Alkoholkonsum, bin ich gefährdet? ) Schüler und Jugendlichen schon sehr früh auf eine mögliche Alkoholproblematik aufmerksam gemacht werden sollen. Wir wollen bei hohen Werten im J-MATT gefährdeten Jugendlichen eine Rückmeldung geben und Aufklärung anbieten. Sodann soll geprüft werden, ob sich durch diese Maßnahme der Alkoholkonsum der Jugendlichen verringert. Damit wäre J-MATT nicht nur ein Test, sondern auch ein Instrument für die Prävention.

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Es wird eine kontrollierte Doppelblindstudie zur Erfassung der prospektiven Therapieeffekte von VRT durchgeführt. Es erfolgt ein Vergleich zwischenen VRT und Compensationstraining. Es werden Patienten mit Gesichtsfeldausfällen untersucht.

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Durch intensive systematische Forschung sollen die Voraussetzungengeschaffen werden, die Nanopartikeltechnologie für denBarrierentransfer biologisch aktiver Substanzen bzw. DNA bei speziellenZNS-Fragestellungen oder das Targeting in andere Organe präklinisch zuerforschen und nachzuweisen.

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Es sollen mit an Patienten erhobenen Daten weiterführende Untersuchungen über die Mechanismen der Gehirnreparatur durchgeführt werden. Ziel ist zum einen die Gewinnung neuer Erkentnisse, die die Basis für die Entwicklung neuer Produkte zur Behandlung von Sehstörungen liefern sollen. Zum anderen soll eine wissenschaftliche Datenbank geschaffen werden, in der alle über das visuelle Restitutionstraining erhobenen Daten international einheitlich strukturiert, aber in unterschiedlicher Weise interpretierbar, abrufbar sind.

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Ziel des Vorhabens ist die Neuroplastizität des kindlichen Gehirns. Anhand der Befunde der geplanten Studie sollen prognostische Faktoren für insbesondere bei Tumorerkrankungen und traumabedingten kortikalen Schädigungen bei Kindern zugrundeliegenden Restitutionsprozesse aufgezeigt werden. Zudem werden motivationsfördernde Bedingungen eines kindgerechten und indikationsspezifischen Gesichtsfeldtrainings erforscht.

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Im Labor des Institutes konnte am Tiermodell gezeigt werden, dass sich trotz massivem Zelltod retinaler Ganglienzellen nach Schädigung einige visuelle Funktionen sehr gut vom anfänglichen Schaden erholen können.Ziel des Projektes ist es, einzelne Parameter des Sehens(Kontrastsensitivität, Sehschärfe) während der Erholung genau verfolgen zu können und dies mit dem funktionellen Status retinaler Ganglienzellen zu korrelieren. Hierzu soll das unlängst entwickelte ICON-Verfahren (In Vivo Confokales Neuroimaging) nach ONC zum Einsatz gelangen. ICON erlaubt die Darstellung der Zahl, Größe und Calcium-Aktivität einzelner RGCs in der lebenden Ratte. Von besonderem Interesse ist dabei die Lokalisation und Homöostase des intrazellulären Calciums in den überlebenden RGCs und die dynamische Veränderung nach ONC.

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In den letzten Jahren wurde von uns eine neue konfokale In vivo-Mokroskopiermethode (ICON)entwickelt, um Neuronen des ZNS im lebenden Einzeltier wiederholt untersuchen zu können. Durch weitere Verbesserung der Technik, vor allem der Auflösung, der Empfindlichkeit und der eingesetzten Marker, sollen in diesem Projekt zelluläre Veränderungen noch detaillierter untersucht werden.

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Das Projekt beschäftigt sich mit drei Forschungsfragen:

• Ist der Grad der Wahrnehmung bei Patienten mit residualer unbewusster Sehleistung veränderbar?
• Gibt es Unterschiede in der Art und Lokalisation bei Patienten mit Blindsight im Vergleich zu solchen ohne residuale Sehfähigkeit?
• Können die striären Areale als biologisches Korellat für unbewusste residuale Wahrnehmung ausgeschlossen werden?

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