Prof. Marwan

Fakultät für Naturwissenschaften (FNW)
Institut für Biologie (IBIO)

Abgeschlossene Projekte

Mechanismen der Differenzierungsentscheidung einer eukaryontischen Zelle
Laufzeit: 06.07.2022 bis 05.07.2025

Die Entwicklung und das Schicksal einer eukaryontischen Zelle werden durch komplexe Netzwerke von
interagierenden Biomolekülen. Sie regulieren die unterschiedliche Expression von Genen, die die
Prozess der Zelldifferenzierung oder die für die Durchführung dieses Prozesses erforderlich sind. Es gibt eine
enorme Menge an verfügbaren Informationen über die Regulierungsmechanismen der Genexpression in
eukaryontischen Zellen und auf die zelltypspezifische Expression von Transkriptionsfaktoren und anderen
Regulatoren. Das gesamte funktionelle Zusammenspiel dieser Moleküle bei der Bestimmung des Schicksals
einer differenzierenden Zelle oder die Identität einer Stammzelle, die sich in verschiedene Formen differenzieren kann
spezialisierten Zelltypen, ist nicht wirklich verstanden. Genregulationsmechanismen in Prokaryonten, den
lambda-Schalter, der den Eintritt des Phagen in den lytischen Zyklus steuert, sind zum Beispiel gut
etabliert (Delbrück 1949; Kafri et al. 2013) und beeinflussen unser Denken. Die Situation in
Eukaryonten sind jedoch komplexer und verfügen über eine kombinatorische Kontrolle der Genexpression. Unter
Eukaryoten können viele molekulare Faktoren bei der Bindung an Promotorregionen zusammenwirken, wodurch
die die Expression eines bestimmten Gens steuern, oft in einer kontextabhängigen Weise. Diese Vielfalt
macht es sehr schwierig, die vielen Kenntnisse über lokale molekulare
Mechanismen in ein kohärentes Bild oder sogar in ein mechanistisches Modell der regulatorischen Kontrolle, das
würde das Differenzierungsverhalten der Zelle vorhersagen. Während wir also die Expression sehen können
Veränderungen auf globaler Ebene zu erfassen und Zusammenhänge zwischen Genen abzuleiten, befinden wir uns derzeit erst an der
Beginn des Unterscheidens und Verstehens von Ursache und Wirkung. Diese Situation gilt grundsätzlich
für alle eukaryontischen Zellen, von Dictyostelium bis zu Säugetierzellen. In gut untersuchten Hefen für
So wurden beispielsweise Interaktionsnetze auf der Ebene der Genexpression und der Proteinhäufigkeit
beschrieben (z. B. Moignard et al. 2015), aber selbst diese detaillierten Analysen ergaben nur statische
Bilder von potenziellen Knotenpunkten und Interaktionen von Komponenten, während bekannt ist, dass die Dynamik von
Regulierung bestimmt im Wesentlichen das Endergebnis (Endres 2012; Rowland et al. 2012; Varusai
et al. 2015; Vilar et al. 2003).
Von einigen regulatorischen Netzwerken ist bekannt, dass sie Entwicklungsschalter beinhalten, die zu so
sogenannte Commitment Points, an denen die Entscheidung über das Zellschicksal unwiderruflich getroffen wird.
Commitment-Punkte im Zellzyklus von Hefen sind verwandte, bekannte Paradigmen für die Kontrolle
der Zellproliferation (Zachariae und Tyson 2016). Hier werden wesentliche molekulare Akteure und ihre
Die funktionellen Wechselwirkungen bei der Erzeugung irreversibler Schalter sind gut verstanden. Ko-reguliert mit
des Zellzyklus wird die Proteinhäufigkeit durch Modulation der Genexpression angepasst (Eser et al.
2011). Im Gegensatz dazu entscheiden aber Engagementpunkte, die über das Differenzierungsschicksal eines
eukaryontischen Zelle sind derzeit nicht gut verstanden.
Es gibt zwei vorherrschende und zum Teil widersprüchliche Ansichten darüber, wie die Differenzierung von
eukaryontischen Zellen kontrolliert wird, die beide auf das Jahr 1969 zurückgehen (Britten und Davidson 1969;
Kauffman 1969a; Kauffman 1969b) und beide bis heute fortgeführt und weiterentwickelt ((Thomas
1981; Abou-Jaoudé et al. 2016; Peter und Davidson 2011; Bornholdt und Kauffman 2019) und
Verweise darin). Das Modell von Britten und Davidson (Britten und Davidson 1969) geht von a- 2 -
hierarchische Steuerung auf der Grundlage eines unidirektionalen Informationsflusses (Peter und Davidson 2011)
mit komplexen Verbindungen, aber ohne Variabilität, wie die starre Lenkmechanik der
ein technisches Gerät. Das Modell von Kauffmann (Bornholdt und Kauffman 2019; Kauffman 1969a;
Kauffman 1969b) hingegen erklärt die globale Dynamik der Genregulation durch eine
System von miteinander verbundenen Schaltern. Zwar gibt es gute Argumente für jede der beiden
konkurrierende Auffassungen, ein direkter experimenteller Nachweis oder Widerlegung steht noch aus und ist offensichtlich schwierig
(Newman 2020).
Eine intrinsische transkriptionelle Heterogenität wird häufig in klonalen Populationen von
Säugetierzellen in Kultur, aber auch in intaktem Gewebe unter physiologischen Bedingungen
(Marco et al. 2014). Ansätze zur Erklärung dieser Heterogenität unter Berücksichtigung der globalen
Dynamik, die für ein komplexes Genregulationsnetz zu erwarten ist (und die die Britten-
Davidson-Modell vernachlässigt), basieren auf dem Kauffman-Modell und wurden metaphorisch
die durch die epigenetische Landschaft von Waddington veranschaulicht wird (Huang et al. 2009; Waddington 1957). Hier,
die globale Dynamik des regulatorischen Netzwerks wird durch eine Quasi-Potentiallandschaft erklärt, in der
im Folgenden einfach Waddington-Landschaft genannt, die mögliche Zustände der dynamischen
System, wobei die Wahrscheinlichkeiten für das Eintreten von Zustandsübergängen festgelegt werden ((Graf und Enver 2009;
Huang 2011; Huang et al. 2009; Macarthur et al. 2009; Moris et al. 2016; Wu et al. 2017; Zhou
und Huang 2011); Abb. 1A). Obwohl es theoretisch fundierte formale Rahmenwerke gibt, die
ermöglichen im Prinzip die Berechnung der Quasi-Potentiallandschaft aus einer Reihe von Differentialgleichungen,
haben diese Ansätze derzeit noch begrenzten praktischen Wert, weil die molekularen
Interaktionen innerhalb der betrachteten Regulierungsnetze nicht ausreichend bekannt sind und daher,
Differentialgleichungen und ihre Parameter sind schwer zu fassen. Die experimentelle Analyse, auf der anderen Seite
würde die Messung echter Zeitserien in einzelnen Zellen erfordern, aber solche Ansätze
befinden sich, zumindest in Säugetierzellen, noch in der Anfangsphase.
Die Rekonstruktion von Pseudo-Zeitreihen aus statischen Schnappschüssen von Säugetierzellen
Populationen von bestimmten Annahmen abhängt und eindeutige Schlussfolgerungen kaum möglich sind
aus prinzipiellen Gründen (Weinreb et al. 2018). Diese Einschränkung wird jedoch tendenziell vernachlässigt oder
der Einfachheit halber sogar ignoriert werden. Bis vor kurzem waren die Landschaft von Waddington und die
Die Existenz von Attraktoren ist demnach ein theoretisches Konzept geblieben. Es wird von vielen unterstützt
experimentellen Beobachtungen, während grundlegende Merkmale, einschließlich der funktionalen Rolle der Stochastik, in
noch reine Spekulation ((Moris et al. 2016) und Verweise darin).
Wir haben diese Einschränkung durch die Entwicklung eines experimentellen Systems überwunden, das es ermöglicht
echte Zeitreihen zu nehmen, d. h. dieselbe Zelle immer wieder zu testen. Echte Zeitreihen für einzelne Zellen
kann durch wiederholte, zerstörungsfreie Probenahme entnommen werden, wobei nur kleine Teile der gerührten
Zytoplasmavolumen der Riesenamöbe Physarum polycephalum. In diesen vielkernigen Zellen
das Zytoplasma ist aufgrund der ständigen Durchmischung durch die kräftige Zytoplasmaströmung homogen
(Guttes und Guttes 1961, 1964; Rusch et al. 1966; Sachsenmaier et al. 1972; Starostzik und
Marwan 1995a; Walter et al. 2013) (Pretschner et al. 2021). Basierend auf unseren Einzelzelldaten haben wir
haben einen angemessenen rechnerischen Ansatz entwickelt, um Attraktoren zu identifizieren, die Rekonstruktion der
Waddington-Landschaft aus Zeitreihen der Genexpression zu ermitteln und die komplexen
Reaktion, die die unterschiedliche Regulierung der einzelnen Gene offenbart (Rätzel et al. 2020;
Werthmann und Marwan 2017; Pretschner et al. 2021). Wir haben gezeigt, dass Zellen, wie vorhergesagt
nach dem Modell der Waddington-Landschaft, individuell unterschiedliche Wege der Genexpression nehmen
(Trajektorien) zur Sporulation und dass diese Wege zu sehr ähnlichen Zuständen der Gene konvergieren
Expression. Diese Ergebnisse gelten jedoch nur für die kleine Gruppe von 35 Genen, die in der Studie
entsprechenden Studien. Obwohl unsere Arbeit zu einem Grundsatzbeweis führte, sind die molekularen Details der
und vor allem des Commitment Point haben aufgrund der begrenzten Größe der
dem Datensatz, noch nicht identifiziert werden. Weder bei Physarum noch bei Säugetierzellen ist es klar
ob alle Zellen einer Population denselben Commitment Point überschreiten oder ob sie andere
Engagement-Punkte mit unterschiedlichen molekularen Signaturen und Mechanismen, die alle zu folgenden Entwicklungen führen können
denselben differenzierten Zustand. Diese grundlegenden Fragen werden in dem vorgeschlagenen
Das Projekt und die Erstellung der erforderlichen Datensätze hängen einfach von der Finanzierung ab.
Dieser Text wurde mit DeepL übersetzt

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Dynamische Kontrolle der zellulären Reprogrammierung von Physarum polycephalum als Modell der Differenzierung von Stammzellen.
Laufzeit: 01.01.2018 bis 31.12.2020

The Physarum polycephalum plasmodium is a macroscopic multinucleate single cell with stem cell-like properties. It contains a naturally synchronous population of nuclei which provides unique experimental options for systems-oriented analyses of reprogramming at the single cell level.
During its developmental cycle, Physarum can differentiate into seven distinct cell types, each with a specific morphology, function and gene expression pattern. Differentiation is under the control of environmental signals. These cell types occur in temporal order instead of developing in parallel to build a body as it is the case in multicellular organisms (animals or plants).
We investigate how the plasmodium loses its unlimited replicative potential and is irreversibly committed to sporulation by taking one of alternative developmental pathways. Differentiation can be experimentally triggered by a brief pulse of far-red light. By systematic genetic screening and by characterisation of the obtained differentiation control mutants with suitable techniques for quantitative analysis of transcripts (mRNAs) and proteins we reconstruct the regulatory network that controls cellular reprogramming and analyse its functional dynamics. These studies are preformed at the single cell level, as identically treated cells from a clonal population take alternative pathways to differentiate. Specifically, we focus on the reconstruction of the Waddington-type quasi-potential landscape of cellular reprogramming and its genetic control through a combination of experimental and computational techniques.

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e:Bio - Modul E - Verbundprojekt: NoPain - Schmerzregulation durch Modulation von cAMP/PKA - Teilprojekt D
Laufzeit: 01.01.2013 bis 29.02.2016

Wir fokussieren uns auf die strukturelle und funktionale Analyse eines in silico Modells zur Beschreibung molekularer schmerz-vermittelnder Mechanismen, um basierend auf diesem Model vielversprechende Interventionsstrategien zu identifizieren, die chronische Schmerzleiden lindern. Das bereits bestehende in silico Modells zur Beschreibung molekularer schmerz-vermittelnder Mechanismen muss dafür um weitere Aspekte erweitert werden, wie fehlende Signalwege, elektrophysiologische Mechanismen der DRG Neuronen, sowie die Repräsentation von einer DRG Neuronen Population. Durch die strukturelle Analyse kann dass erhaltene Modell anhand von wichtigen Netzwerkeigenschaften charakterisiert werden. Simulationsstudien mit dem Modell sollen dazu genutzt werden, um Vorhersagen über den Ausgang von Experimenten zu treffen und um die Konzeption neuer Experimente zu unterstützen. Die Identifizierung aller möglichen model-basierten Interventionen, die zur Linderung von Schmerzleiden führen, wird unter Verwendung von spezialisierten Methoden zur strukturellen, wie auch dynamischen Analyse und unter Einbeziehung der Netzwerk Rekonstruktion durchgeführt. Mittels dieser Vorgehensweise wollen wir das Verständnis über die molekularen Schmerzmechanismen erweitern und damit auch die Entwicklung Mechanismen-basierter Therapien unterstützen. Dieses Ziel kann nur erreicht werden durch die Expertise des NoPain-Konsortiums, dem ständigen Austausch zwischen in vivo, in vitro und in silico Modellen, sowie die Weiterentwicklung der Petri Netz Software.

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Hochdimensionale Attraktoren bei der zellulären Reprogrammierung
Laufzeit: 01.01.2012 bis 31.12.2014

Zelluläre Regulationsprozesse unterliegen der Wirkung von Attraktoren. Die daraus resultierenden multistationären Zustände können die Eigenschaften einer Zelle grundlegend verändern. Diese Differenzierungswahrscheinlichkeit wird in Form eines Landschaftsmodel ausgearbeitet.

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Modelling Pain Switches; Teilprojekt
Laufzeit: 01.02.2009 bis 31.01.2012

Ziel des Vorhabens im Rahmen des Teilprojektes ist die Erstellung eines prädiktiven Modells des kausalen Netzwerkes der Nociception, welches bekannte sowie neu zu etablierende molekulare und physiologische Mechanismen der Schmerzempfindung wiedergibt. Das Modell wird in Form eines stochastischen Petri-Netzes erstellt, welches eine Mehrebenenmodellierung, Modellanalyse und Simulation erlaubt. Das Modell soll zu einem besseren Verständnis der molekularen und physiologischen Mechanismen der Nociception führen, sowie helfen, erfolgversprechende Targets zur spezifischen therapeutischen Intervention zu identifizieren.

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Automatic Network Reconstruction
Laufzeit: 01.01.2010 bis 31.12.2011

Das Ziel des beantragten Projekts ist, einen Algorithmus zur Rekonstruktion von Netzwerken anhand experimenteller Daten zu entwickeln und zu implementieren. Die bisherigen theoretischen Vorarbeiten haben das prinzipielle methodische Vorgehen festgelegt und den Beweis der Korrektheit des Verfahrens für die Klasse von Probleminstanzen erbracht, deren (zugrunde liegende) regulatorische Struktur durch einfache Platz-Transitions-Netzwerke beschrieben werden kann. Das Verfahren wurde auf mehrere konkrete Beispiele aus der Praxis erfolgreich angewandt. Als Fortführung des Projekts sind der Ausbau und die Anpassung des Funktionsumfangs auf weitere Probleminstanzen geplant. Die jeweilig aktuelle Version des Algorithmus wird auf konkrete Beispiele mit unterschiedlichen biomedizinischen Problemstellungen angewendet. Der kommerzielle Einsatz in Form einer servicebasierten Expertenlösung ist mittelfristig angestrebt.

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Cell Differentiation in a Eukaryontic Model System: Control of Sporulation in Physarum Polycephalum
Laufzeit: 01.01.2010 bis 31.12.2011

Das Projekt beschäftigt sich mit der Analyse der Struktur und Dynamik des molekularen Netzwerkes, das die Entscheidung einer eukaryontischen Physarum polycephalum Zelle zur Differenzierung steuert. Zur systematischen Identifizierung der Bausteine des Netzwerkes wird eine Gene Discovery Pipeline aufgebaut und kontinuierlich betrieben werden. Die funktionelle Wechselwirkung der identifizierten Gene wird durch zeitaufgelöste somatische Komplementationsanalyse charakterisiert, und die Struktur des Netzwerkes in Form eines hierarchischen, stochastischen Petri-Netzes rekonstruiert, welches die Simulation dynamischer Prozesse ermöglicht. Die durch Petri-Netz-Modellierung und Simulation erhaltenen Ergebnisse sollen mit Hilfe eines mathematischen Verfahrens zur automatischen Netzwerkrekonstruktion validiert, erweitert und verbessert werden. Das Projekt soll außerdem Daten liefern, um die automatische Netzwerkrekonstruktion anhand auftretender praktischen Probleme und Fragestellungen weiterzuentwickeln und zu erproben.

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Magdeburg Centre for Systems Biology
Laufzeit: 01.01.2007 bis 31.12.2011

The goal of the Magdeburg Center for Systems Biology is to establish a Systems Biology Research Centre at the Otto-von-Guericke-University of Magdeburg. The main part of the research program is dedicated to the development of new theoretical methods and their application to the analysis and reconstruction of molecular networks involved in cellular sensing and response. The research programms covers a large range of biological complexity, starting from bacterial organisms (Escherichia coli and Rhodospirillum rubrum), via eucaryotic model systems (Physarum polycephalum and Saccharomyces cerevisiae) to mammalian cells (T-cells, epithelial cells, neural cells) and complex processes like infection and cell differentiation (T-cells or ephithelial cells infected with Helicobacter pylori or a influenza virus). Each of these topics will be adressed in a mult-disciplinary approach with combined efforts of experiemental and theoretical methods. The variety of model systems is a helpful condition for identification of basic physiological principles and the development of systems-theoretical concepts with general relevance for biological systems.The Systems Biology Research Centre is embedded into the stimulating scientific and educational environment provided by the Otto-von-Guericke-University of Magdeburg and the Max-Planck-Insitute for Complex Dynamical Systems and is intended to provide a breeding point for young researchers working in the field of Systems Biology.

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Mechanismen der zellulären Reprogrammierung
Laufzeit: 01.01.2010 bis 31.12.2011

Das Projekt basiert auf einem experimentell etablierten Verfahren, plasmodiale Riesenzellen durch Fusion mit einem Testerplasmodium zu reprogrammieren. Mit Hilfe von Komplementations- und Fusionsexperimenten und quantitativen Untersuchungen des Transkriptoms und später des Phosphoproteoms im Wildtyp und in verschiedenen Mutanten der Zelldifferenzierung soll der Übergang zwischen verschiedenen, experimentell kontrollierbaren stabilen Zuständen untersucht und Netzwerkmodule mit nichtlinearem Verhalten identifiziert werden, die für die Reprogrammierung der Zellen verantwortlich sind. Ziel des Projektes ist die Erforschung grundlegender Mechanismen der zellulären Reprogrammierung. Dieses Phänomen spielt eine zentrale Rolle bei der transdifferenzierung eukaryotischer Zellen und resultiert in einer vielversprechenden Zukunftsperspektive für die regenerative Medizin.

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Phototaxis von Halobacterium Salinarum
Laufzeit: 01.01.2010 bis 31.12.2011

Durch Quantifizierung von Verhaltensreaktionen auf Reizmuster
unterschiedlicher Qualität, Quantität und zeitlicher Verteilung in
Kombination mit mathematischer Modellierung und Simulation sollen die
molekularen Mechanismen von Excitation, Adaptation, Integration und
Amplifikation bei der Signalverarbeitung der halobakteriellen Photo- und
Chemotaxis aufgeklärt werden. Ziel ist ein molekulares Modell des
Signalverarbeitungsnetzwerkes, das die funktionelle Verknüpfung seiner
Komponenten und ihre dynamische Wechselwirkung beschreibt und das
Verhalten der Zellen auf komplexe, über verschiedene Rezeptoren
eingespeiste Reizmuster quantitativ korrekt vorhersagt.

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Molekulare Mechanismen der Signalverarbeitung bei Photo- und Chemotaxis von Halobacterium salinaru
Laufzeit: 01.01.2007 bis 31.12.2009

Durch Quantifizierung von Verhaltensreaktionen auf Reizmuster unterschiedlicher Qualität, Quantität und zeitlicher Verteilung in Kombination mit mathematischer Modellierung und Simulation sollen die molekularen Mechanismen von Excitation, Adaptation, Integration und Amplifikation bei der Signalverarbeitung der halobakteriellen Photo- und Chemotaxis aufgeklärt werden. Ziel ist ein molekulares Modell des Signalverarbeitungsnetzwerkes, das die funktionelle Verknüpfung seiner Komponenten und ihre dynamische Wechselwirkung beschreibt und das Verhalten der Zellen auf komplexe, über verschiedene Rezeptoren eingespeiste Reizmuster quantitativ korrekt vorhersagt.

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Zelldifferenzierung in einem eukaryontischen Modellsystem: Kontolle der Sporulation in Physarum polycephalum
Laufzeit: 01.01.2007 bis 31.12.2009

Das Projekt beschäftigt sich mit der Analyse der Struktur und Dynamik des molekularen Netzwerkes, das die Entscheidung einer eukaryontischen Physarum polycephalum Zelle zur Differenzierung steuert. Zur systematischen Identifizierung der Bausteine des Netzwerkes wird eine Gene Discovery Pipeline aufgebaut und kontinuierlich betrieben werden. Die funktionelle Wechselwirkung der identifizierten Gene wird durch zeitaufgelöste somatische Komplementationsanalyse charakterisiert, und die Struktur des Netzwerkes in Form eines hierarchischen, stochastischen Petri-Netzes rekonstruiert, welches die Simulation dynamischer Prozesse ermöglicht. Die durch Petri-Netz-Modellierung und Simulation erhaltenen Ergebnisse sollen mit Hilfe eines mathematischen Verfahrens zur automatischen Netzwerkrekonstruktion validiert, erweitert und verbessert werden. Das Projekt soll außerdem Daten liefern, um die automatische Netzwerkrekonstruktion anhand auftretender praktischen Probleme und Fragestellungen weiterzuentwickeln und zu erproben.

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2021

Regulatory dynamics of cell differentiation revealed by true time series from multinucleate single cells

Pretschner, Anna; Pabel, Sophie; Haas, Markus; Heiner, Monika; Marwan, Wolfgang

In: Frontiers in genetics - Lausanne: Frontiers Media, Bd. 11 (2021), insges. 17 S.


1979-1984	Studies of Chemistry and Biology, University of Erlangen
1985	Diploma in Biology, University of Erlangen
1985-1989	PhD with D. Oesterhelt at MPI for Biochemistry, Martinsried "The Photophobic Response of Halobacterium halobium"
1989-1990	Postdoc, Max-Planck-Institute for Biochemistry, Martinsried
1990-1999	Group Leader, Max-Planck-Institute for Biochemistry, Martinsried
1993-1994	Visiting Scientist, University of Pennsylvania, Philadelphia
1996	Habilitation in Biochemistry, University of Munich (LMU)
1999-2003	Heisenberg Fellow, University of Freiburg
2003-2004	Research Professor of Biocomputation, University of Hertfordshire, UK
2005-2008	Head of the Intersectional Research Initiative "Molecular Network Analysis" jointly established by the Max Planck Society and the Otto von Guericke University
since 2005	Full Professor, Otto-von-Guericke Universität Magdeburg

Prof. Marwan

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