Projekte

EASi-Kidney prüft, ob die Einnahme eines neuen Arzneimittels mit der Bezeichnung BI 690517 in Kombination mit dem bereits zugelassenen Medikament Empagliflozin das Risiko des Fortschreitens einer Nieren- oder Herzerkrankung bei Nierenerkranken senkt.
In der vorangegangenen großen klinischen Studie der Universität Oxford konnte gezeigt werden, dass Empagliflozin bei Menschen mit Nierenerkrankung die Notwendigkeit, mit der Dialyse zu beginnen, deutlich hinauszögert.

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Patienten mit einer Immunglobulin-A-Nephropathie (IgAN) werden mit der Standardtherapie behandelt. Wir prüfen ob eine neu entwickelte Therapie namens Zigakibart (auch als BION-1301 bezeichnet) zur Behandlung dieser Erkrankung verwendet werden kann und möglicherweise Vorteile im Vergleich zur Standardtherapie hat.

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Die Diagnose einer peripheren Polyneuropathie (PNP) stellt aufgrund der verschiedenartigen Erscheinungsformen und dem schleichenden, oft unbemerkten Verlauf eine Herausforderung dar. Insbesondere bei der großen Kohorte von Patienten mit Diabetes (430 Mio weltweit) oder metabolischem Syndrom (>1 Mrd) liegen eindrucksvolle Zahlen zur distalen, oft symmetrischen PNP vor. Neben der Hyperglykämie sind ein chronischer Alkoholkonsum oder Toxine sowie Medikamentennebenwirkungen (z.B. Metformin) bekannte Ursachen für Nervenschäden, dementielle Veränderungen stellen die Herausforderung des Gesundheitswesen dar. Einfache, leicht durchführbare Testverfahren für eine point of care (POC) Diagnostik oder Prädiagnostik sind bislang nicht etabliert. Ziel des Projektantrags „Healthy Cognition and Nerve function“ (HeyCoNer) ist die Evaluation eines POC Systems zur Nervenfunktionsanalyse und Etablierung einer telemedizinischen Anwendung zur ambulanten und stationären Überprüfung der peripheren Nervenfunktion und Kognition. Patientenkohorten mit Morbidität Diabetes mellitus, chronische Nierenkrankheiten, arterielle Hypertonie, dementiellen Erkrankungen sollen bei Erwachsenen untersucht werden durch point-of-care (POC) Geräte. Zudem soll die Applikation zur Untersuchung von Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-Syndromen (ADHS) getestet werden. Neben der POC Lösung soll als Ziel eine Telemedizinplattform zur Vernetzung von Standorten (Universitätsklinik, Klinikum Magdeburg, niedergelassene Diabetologie, Hausärzte, u.a.m.) ausgebaut werden. Die Identifikation von Hürden für die Implementierung werden erfasst und in Zusammenarbeit mit Beteiligten (Patienten, Ärzte, Pflegekräfte) gelöst werden.

Mitglieder der Arbeitsgruppe sind Ärzte (Prof. Dr. Peter Mertens, Dr. Ronnie Morgenroth, Frau Fidan Asadzade), Informatiker (Herr Istiyak Siddiquee, Andreas Petrow) und ein Mitarbeiter mit besonderer Erfahrung im App-Design und der Auswertung von Daten anhand von AI Algorithmen (Dr. rer. medic Antao Ming).

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Das Projekt “Nierentubuloide zur Krankheitsdiagnose und Therapie-Monitoring“ (NieKra) zielt darauf ab, durch Nutzung innovativer Methoden die Diagnose und Überwachung von Nierenerkrankungen zu verbessern und neue Therapie-Ansätze zu entwickeln. Durch die Etablierung von patientenspezifischen Tubuloiden aus lebenden Zellen im Urin, sollen zelluläre Schädigungsmechanismen untersucht und mit Nierenbiopsieergebnissen korreliert werden. Das langfristige Ziel ist die Vereinfachung der Krankheitsdiagnose und die Schaffung einer Monitoring-Plattform für den Krankheitsverlauf. In enger Zusammenarbeit mit klinischem Personal werden phänotypische Veränderungen unter Therapie erfasst. Die Erweiterung zur Organoide-Plattform in Kooperation mit der Klinik für Gastroenterologie soll weitere Anwendungen und interdisziplinäre Forschung ermöglichen.
Das Projekt fokussiert sich im Einklang mit den strategischen Zielen des Landes Sachsen-Anhalt auf die Intensivierung der Wissenschaft-Wirtschaft-Kooperation im Gesundheitssektor. Die Generierung patientenspezifischer Tubuloide aus Urinzellen eröffnet innovative Wege in der Nierenforschung. Diese werden dann auf andere Fachrichtungen erweitert. Die enge Zusammenarbeit mit klinischem Personal fördert den Wissenstransfer und stärkt die regionale Fachkräftesicherung. Durch die Etablierung einer modernen Diagnoseplattform trägt das Projekt zur Steigerung der Innovationskraft der Region bei, verbessert die Standortattraktivität und unterstützt die Entwicklung regionaler Schwerpunkte im Gesundheitssektor. Es strebt nicht nur die direkte Anwendung in der Medizin an, sondern auch eine umfassende Integration und Wissenstransfer in der Region durch Kooperationen mit lokalen Kliniken, Bildungseinrichtungen, Industriepartnern, Start-ups und die Teilnahme an Innovationswettbewerben.

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Für die überwiegende Mehrheit der Menschen mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes, die mit intensivem Insulin behandelt werden, ist es trotz der in den letzten Jahrzehnten erzielten Fortschritte bei der Insulinverabreichung und der Glukoseüberwachungstechnologie nach wie vor schwierig, eine nahezu normale Blutzuckereinstellung zu erreichen. Der tägliche Insulinbedarf von Diabetikern ist dynamisch, da bekannte Faktoren wie die Kohlenhydratzufuhr, körperliche Aktivität, gleichzeitige Gesundheitszustände und verschiedene unbekannte Faktoren wie die Stimmung und die Variabilität der Insulinresorption einen großen Einfluss haben. Während die Auswirkungen einiger der bekannten Faktoren teilweise dadurch gemildert werden können, dass die Patienten ihre tägliche Insulindosierung anpassen, stellen die Auswirkungen anderer (bekannter und unbekannter) Faktoren nach wie vor ein Hindernis für das Erreichen einer optimalen glykämischen Kontrolle und Lebensqualität dar, da sie zu hyper- und hypoglykämischen Exkursionen aufgrund einer "falschen" Insulindosierung führen. Infolgedessen erreichen viele Patienten mit Diabetes die empfohlenen Blutzuckerziele nicht und bleiben einem erhöhten Risiko ausgesetzt, verheerende Spätkomplikationen zu entwickeln. Derzeit beschränken sich Systeme zur Entscheidungshilfe bei der täglichen Insulindosierung für Patienten, die mit mehrfach täglichen Injektionen (MDI) behandelt werden, auf die Deckung des Basalinsulinbedarfs und auf einfache Bolusrechner für die mahlzeitenbezogene Insulinverabreichung, die mit festen Algorithmen arbeiten, die auf der Kohlenhydratzufuhr, Korrekturfaktoren und dem mitgeführten Insulin basieren. Die Verbesserung der Algorithmen durch künstliche Intelligenz (KI) könnte ein beträchtliches Potenzial haben, die tägliche Entscheidungsfindung für viele Menschen mit Diabetes weiter zu qualifizieren, indem die Auswirkungen von Faktoren, die der Patient nicht beeinflussen kann, auf den Insulinbedarf kompensiert werden. Vorläufige Arbeiten auf der Grundlage von In-silico-Simulationen (präklinische Validierung) haben gezeigt, dass der KI-gestützte adaptive Basal-Bolus-Algorithmus der MELISSA-Plattform die glykämischen Ergebnisse von Menschen mit bereits einigermaßen gut eingestelltem Typ-1-Diabetes erheblich verbessert.

Das vorgeschlagene MELISSA-Projekt umfasst eine groß angelegte randomisierte kontrollierte klinische Studie, die in mehreren europäischen Ländern durchgeführt wird. Das primäre Ziel der MELISSA-Studie ist der Nachweis der Überlegenheit der glykämischen Kontrolle im Vergleich zur Standardversorgung ohne KI-gestützte Entscheidungsfindung, wobei der primäre Endpunkt die Verbesserung der Zeit im Bereich und eine Reihe von klinisch relevanten sekundären Endpunkten ist.
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Die Tubuluszellen sind metabolisch hoch aktiv und reagieren durch den direkten Kontakt mit dem Urinausfluss auf "äußere Reize". Aktivierte Tubuluszellen setzen Mediatoren frei, die lokale und rekrutierte Immunzellen beeinflussen, um ein ausgeglichenes Milieu aufrechtzuerhalten. Wenn diese Prozesse jedoch fehlschlagen, führen sie zu maladaptiven Reaktionen, an denen Tubuluszellen, Perizyten und Endothelzellen beteiligt sind und die zu Nierenfibrose und Gefäßverengung führen. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass Kälteschockproteine (z. B. YB-1) die Rekrutierung monozytärer Zellen zu aktivierten Tubuluszellen weitgehend kontrollieren. Die Mechanismen, durch die YB-1 den Phänotyp der tubulären Zellen reguliert, z. B. sein Einfluss auf die Genexpression und PTMs, sind noch unbekannt. Darüber hinaus ist die mechanistische Bedeutung von YB-1 für die Rekrutierung von Monozyten und phänotypische Veränderungen, den Perizyten-Phänotyp und die peri-tubulären Kapillaren noch unklar. Wir stellen die Hypothese auf, dass YB-1 das tubuläre Sekretom und damit das peritubuläre Mikromilieu reguliert und den Phänotyp der angrenzenden Zellen und die Rekrutierung von Monozyten bei chronischen Nierenerkrankungen beeinflusst. Wir vermuten, dass die Aktivität von YB-1 dauerhaft posttranslational moduliert wird (z. B. Acetylierung, Ubiquitinierung). Um diese Fragen zu klären, werden wir Modelle für chronische Nierenschäden in Mäusen analysieren, denen YB-1 oder das YB-1-Ziel Notch3 spezifisch in tubulären Zellen fehlt (Zusammenarbeit mit Projekt 5). Die YB-1-abhängige Genexpression (Expressionsprofilierung und ChIP-Analysen) und das tubuläre Sekretom (BIOPLEX) werden in Zusammenarbeit mit Projekt 9 bestimmt. Die Regulierung der Stabilität und Funktion von YB-1 durch posttranslationale Modifikationen wird in Zusammenarbeit mit Projekt 1, Projekt 2 und Projekt 7 analysiert. Struktur-Funktions-Analysen in vitro werden durchgeführt, um die mechanistische Bedeutung dieser posttranslationalen Modifikationen zu beschreiben. Kinetische Analysen werden es uns ermöglichen, die Bedeutung der YB-1-Modifikationen für die Aufrechterhaltung der Krankheit zu bestimmen. Zu diesem Zweck werden Ex-vivo-Ansätze mit Co-Kultursystemen durchgeführt (einschließlich primärer tubulärer Zellen von gesunden und genetisch veränderten Mäusen). Die Relevanz von YB-1 in tubulären Zellen oder Monozyten für die peritubuläre Kapillar-Rarefizierung wird in Zusammenarbeit mit Projekt 4 unter Verwendung modernster In-vivo-Bildgebung analysiert werden. In einem translationalen Ansatz werden menschliche Gewebeproben analysiert, um die Ergebnisse zu validieren.
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Glomeruläre Erkrankungen, eine Reihe schwächender und komplexer Krankheitsbilder, sind mit Mortalität und Morbidität verbunden. Die technologischen Fortschritte und die Möglichkeiten, die Pathogenese von Krankheiten mit systembiologischen Ansätzen zu erforschen, nehmen explosionsartig zu. Wie die beträchtlichen Fortschritte bei der personalisierten Diagnose und Behandlung von Krebs zeigen, ist die Anwendung der Systembiologie zur Ermöglichung einer Präzisionsmedizin in anderen Disziplinen wie der Nephrologie auf dem besten Weg. Eine Infrastruktur, die die Integration von klinischen Daten, Patientenbioproben und fortschrittlichen Technologien ermöglicht, ist erforderlich, damit Einrichtungen zur Forschung im Bereich der molekularen Krankheitsklassifizierung beitragen und davon profitieren können und um spezifische und patientenorientierte Behandlungen zu entwickeln. An der Universitätsklinik für Nephrologie und Hypertonie, Diabetologie und Endokrinologie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg haben wir eine Biobank zur molekularen Klassifizierung verschiedener Nierenerkrankungen aufgebaut.
In dieser Datenbank, die auch als Magdeburger Nierenbiopsiekohorte (MdKBC) bezeichnet wird, wurde zunächst eine große retrospektive Kohorte von Nierenbiopsieproben konsolidiert, um eine bevölkerungsbezogene Datenbank für Nierenpathologie und ein Gewebeinventar für glomeruläre und andere Nierenerkrankungen zu erstellen. Das MdKBC wird weiterhin alle Nierenbiopsien, die in Magdeburg und im nördlichen Sachsen-Anhalt durchgeführt werden, prospektiv erfassen. Das MdKBC ist in der Lage, molekulare, klinische und epidemiologische Studien im Bereich der Nierenpathologie durchzuführen und hat außerdem formale Biobanking-Verfahren für menschliche Proben wie Blut, Urin und Nukleinsäuren entwickelt, die für Grundlagen- und klinische Forschungsstudien oder für fortschrittliche Diagnosetechnologien in der klinischen Versorgung gesammelt wurden. Das MdKBC stützt sich auf Standardbetriebsverfahren, einen ethischen Rahmen und rechtliche Vereinbarungen mit den Beteiligten, zu denen Forscher, Datenverwahrer und Patienten gehören. Der Aufbau und die Struktur des MdKBC ermöglichen seine Einbeziehung in eine Vielzahl von Forschungs- und klinischen Aktivitäten.
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Charakterisierung der Patienten mit membranoproliferativen Glomerulonephritis: Korrelation von Biopsie Befund, Aktivitätsparameter, Verlauf, und Outcome. Daten für Nierenfunktion, Proteinurie, Komplement, metabolische Parameter zum Zeitpunkt der Biopsie, nach 1 Jahr, 3 Jahren, 5 Jahren.

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Charakterisierung der Patienten mit tubulärer Schädigung: Korrelation mit Biopsie Befund, Verlauf, und Outcome. Daten für Nierenfunktion, Proteinurie, metabolische Parameter zum Zeitpunkt der Biopsie, nach 1 Jahr, 3 Jahren, 5 Jahren.

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Komplexe Krankheiten weisen eine große molekulare Heterogenität auf, d. h. phänotypisch ähnliche pathologische Zustände können durch unterschiedliche zugrunde liegende Pathomechanismen entstehen. Folglich können Patienten mit ähnlichem Phänotyp unter Symptomen leiden, die durch unterschiedliche zugrunde liegende Pathomechanismen verursacht werden. Insbesondere können Patienten Pathomechanismen eines Krankheits-"Subtyps" oder "Endotyps" gemeinsam haben. Um eine patientenorientiertere und personalisiertere Versorgung zu gewährleisten, müssen wir daher dringend Systeme zur Unterstützung von Entscheidungen im Gesundheitswesen entwickeln, die sich stärker an den Krankheitsmechanismen orientieren als die bestehenden, meist phänotypenzentrierten und auf einzelnen Markern basierenden Systeme. Letztlich kann dieses Wissen, wenn es in prädiktive Computermodelle umgesetzt wird, zu einer frühzeitigen Erkennung von Krankheitsmechanismen und einer Diagnose mit personalisierten, gezielten Behandlungsoptionen führen. Im Rahmen von PoSyMed werden wir bioinformatische und computergestützte Werkzeuge entwickeln, um Krankheitsendotypen und die ihnen vermutlich zugrunde liegenden Mechanismen (die wir von nun an als "Mechanotypen" bezeichnen) zu identifizieren. Darüber hinaus wollen wir dieses Fachwissen in die reale medizinische Praxis einbringen. Da viele menschliche Erkrankungen auf molekularer Ebene sehr heterogen sind, werden wir die Leistungsfähigkeit der PoSyMed-Technologie am Beispiel des Alterns des Gehirns demonstrieren, obwohl unsere Lösungen allgemeingültig und auf andere komplexe Krankheiten übertragbar sind.

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ME 1365/7-3
Chronische Nierenerkrankungen betreffen etwa 10% der Allgemeinbevölkerung und stellen aufgrund der hohen Kosten und Chronizität eine große Belastung für das Gesundheitssystem dar. Bei der Mehrzahl der Betroffenen kommt es zu einem nicht reversiblen Rückgang der Nierenfunktion. Die zugrundeliegenden Ursachen sind vielfältig und reichen von arterieller Hypertonie, Hyperglykämie bis hin zu Autoimmunerkrankungen. Es entwickelt sich eine progressive tubulointerstitielle Fibrose mit Verlust der Nierengewebsarchitektur und einem Rückgang der Anzahl der Nephrone. Es ist ein enger zeitlicher und räumlicher Zusammenhang der Nierengewebsschädigung mit tubulointerstitieller Zellinfiltration und einer "aktivierten" fibrogenen Nische nachweisbar. Unsere Arbeitsgruppe sowie andere identifizierten die Rezeptoren der Notch-Familie als zentrale Regulatoren des Nierenschadens. Mäuse mit einer genetischen Ablation des Notch3 Rezeptors sind vor experimentellen Nierenerkrankungen wie der Harnleiterobstruktion und der nephrotoxischen Serumnephritis geschützt. Die grundlegende Rolle des Notch3 Rezeptors für die zelluläre Antwort auf Gewebeschäden wird bei diesen Tieren durch die Beobachtung einer schwächeren Integrin-Aktivierung, einer geringeren Leukozyteninfiltration in das Gewebe und fehlende Aktivierung des NF-kB-Signalweges unterstrichen. Unsere neueren Ergebnisse definieren eine zellspezifische Funktion des Notch3 Rezeptors. Dabei konnte zum einem die Funktion des Notch3 Rezeptors in nierenresidenten Zellen (z.B. tubuläre sowie tubulointerstitielle Zellen und Mesangialzellen) und zum anderen in peripheren Immunzellen beschrieben werden.

Die Ergebnisse werden unser Verständnis zur Pathophysiologie chronischer Nierenerkrankungen mit dem Fokus auf ein Schlüsselrezeptormolekül vertiefen. Diese werden genutzt, um Interventionsstrategien mit zellspezifischer Behandlung sowohl einer Entzündungsreaktion als auch der Organfibrose zu gestalten.

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Novartis Phase III Clinical Study

A multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group, phase III study to evaluate the efficacy and safety of LNP023 in IgA nephropathy patients.

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Früherkennungsmaßnahmen zu chronischen Nierenerkrankungen werden in der Regelversorgung bei Risikogruppen nicht konsequent durchgeführt. In der Folge wird die Nierenerkrankung häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium oder kurz vor Einleitung einer Nierenersatztherapie erkannt, was zu verschlechterten patientenrelevanten Ergebnissen (outcomes) führt. In diesem Zusammenhang wird die Möglichkeit vertan, die relevanten Begleiterkrankungen adäquat zu behandeln und damit die Progression der Nierenerkrankung bis hin zur Dialysepflicht zu verlangsamen.

Der Vertrag ist ein Integrierter Versorgungsvertrag in Form eines strukturierten Behandlungsprogramms für Versicherte mit einer chronischen Nierenerkrankung. Dieser lehnt sich an das Konzept eines Disease Management Programms an. Die zentralen Handlungsfelder sind das frühzeitige Erkennen einer Nierenfunktionsstörung durch ein regelmäßiges und einfaches Screening-Verfahren bei Risikogruppen (u.a. Diabetes, Hypertonie) durch den Hausarzt (Früherkennung), sowie die Progressionsverzögerung durch eine leitlinienbasierte, strukturierte und fachübergreifende Behandlung unter Koordination eines Nephrologen bei Patienten mit erkannter chronischer Nierenerkrankung. Ziel des Vertrags ist eine Verbesserung der Versorgung der nierenerkrankten Versicherten unter dem Gebot der Wirtschaftlichkeit. Alle niedergelassenen Nephrologen in Sachsen-Anhalt nehmen teil, sachsen-anhaltische Hausärzte sind eingebunden.

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Das Projekt hat als Grundlage die archivierten Befunde der hier durchgeführten Nierenbiopsien aus dem Zeitraum 2010 - 2023 und die dazu gesammelten klinischen und paraklinischen Daten. Ziel ist es in einem ersten Schritt die IgA und Interstitial Nephritis als Erkrankung in der vorliegenden Magdeburg-Kohorte zu identifizieren und hinsichtlich ihrer Merkmale (Auftreten, Risikofaktoren, Therapie und Verlauf) zu charakterisieren. Dies soll dem besseren Verständnis der Erkrankung dienen. Daran angeschlossen soll in einem zweiten Schritt die Identifizierung von Biomarkern in dieser Kohorte erfolgen.

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Stürze bei älteren Menschen stellen weltweit das häufigste unerwünschte Sicherheitsereignis dar, wobei fast ein Drittel der in der Gemeinschaft lebenden älteren Menschen jährlich von Unfallstürzen betroffen ist. Diese Stürze können zu Frakturen, Hirnschäden oder anderen schwerwiegenden Folgen führen, die die wirtschaftliche Belastung für den Einzelnen, die Familie und das Gesundheitssystem erhöhen. Die multifaktorielle Natur des Sturzrisikos und die damit verbundenen Krankheiten erschweren die Identifizierung besonders gefährdeter Patienten, insbesondere bei Diabetikern, die aufgrund spezieller Risikofaktoren wie diabetischer Retinopathie, Neuropathie, Hypoglykämie, Insulintherapie und der Verwendung von Sulfonylharnstoffen ein erhöhtes Sturzrisiko aufweisen.
In unserem Projekt zielen wir darauf ab, ein prädiktives Modell zur Bewertung des Sturzrisikos bei älteren Diabetikern zu entwickeln. Dieses Modell basiert auf Merkmalen, die aus Datensätzen extrahiert wurden, die mithilfe einer videospielegesteuerten Anwendung und sensorbestückter Einlegesohlen in Sitz- und Stehpositionen erfasst wurden. Durch die Integration dieser speziellen Risikofaktoren in unser Modell streben wir eine präzisere und spezifischere Risikobewertung an als mit herkömmlichen Sturzprädiktionswerkzeugen.
Durch die Entwicklung dieses prädiktiven Modells hoffen wir, das Sturzrisiko bei älteren Diabetikern schnell und genau zu identifizieren, um präventive Maßnahmen zu ermöglichen und letztendlich die Sicherheit und Lebensqualität dieser Risikogruppe zu verbessern.

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Das Projekt adressiert die kritische Herausforderung der diabetischen Fußulzeration (DFU), einer der häufigsten und schwerwiegendsten Komplikationen bei Diabetespatienten, die zu hohen Amputationsraten sowie signifikanter Morbidität und Mortalität führt. Angesichts der begrenzten Wirksamkeit standardmäßiger Präventionsmaßnahmen und der hohen Rezidiv-Raten von Ulzerationen zielt unsere Forschung darauf ab, durch den Einsatz von Telemedizin die Früherkennung und Prävention von DFUs zu verbessern.
In unserer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) implementierten wir eine telemedizinische Anwendung, die eine zweimal tägliche Erfassung der Plantar-Temperatur mittels sensorbestückter Einlegesohlen sowie eine Fotodokumentation von Fußauffälligkeiten über Mobiltelefone umfasste. Diese innovative Methode ermöglichte eine kontinuierliche Überwachung und den Austausch kritischer Gesundheitsdaten zwischen Patienten und medizinischem Fachpersonal, um frühzeitig präventive Maßnahmen einleiten zu können.
In weiterführenden Untersuchungen analysieren wir die Ereignisse in der Temperaturmessung, die auf eine Temperaturerniedrigung hinweisen. Diese Episoden können u.a. durch eine transiente Ischämie ausgelöst werden. Durch eine strukturierte Befragung der Probanden und Nachbeobachtungen sowie Erfassung von Endpunkten wird herausgearbeitet, ob sie als prädiktive Ereignisse gewertet werden können.
Das Hauptziel des Projekts ist es, die Wirksamkeit dieses telemedizinischen Systems in Bezug auf die Prävention des diabetischen Fußsyndroms zu untersuchen und gleichzeitig die Adhärenz und Lebensqualität der Patienten in häuslicher Umgebung zu verbessern. Durch die frühzeitige Erkennung von Risikofaktoren und die Einleitung präventiver Interventionen streben wir an, die Inzidenz von DFUs zu reduzieren und somit die Notwendigkeit von Amputationen zu verringern und die allgemeine Belastung für die Betroffenen und das Gesundheitssystem zu minimieren.

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In diesem Forschungsprojekt untersuchen wir die Zusammenhänge zwischen Diabetes mellitus und den damit verbundenen Komplikationen der peripheren Neuropathie (PNP) sowie der kognitiven Dysfunktion (CD). Angesichts der hohen Prävalenz und der gravierenden Auswirkungen dieser Komplikationen auf die Lebensqualität der Betroffenen, erforscht unsere Studie innovative Diagnosemethoden, die über die traditionellen, oft invasiven und subjektiven Verfahren hinausgehen.
Unser Ansatz kombiniert den Einsatz von Videospielen mit sensorbestückten Einlegesohlen, um eine nicht-invasive, genaue und patientenfreundliche Methode zur Früherkennung und Bewertung von PNP und CD zu entwickeln. Durch die spielerische Interaktion können spezifische kognitive und motorische Fähigkeiten erfasst werden, während die Einlegesohlen kontinuierlich Daten zur Fußgesundheit und -funktion sammeln. Diese Daten werden anschließend mit Hilfe von maschinellem Lernen analysiert, um Muster zu erkennen, die auf das Vorliegen und den Schweregrad von PNP und CD hinweisen.
Das Ziel dieses Projekt ist es, die Machbarkeit dieses innovativen Ansatzes zu demonstrieren und seine Wirksamkeit in der frühzeitigen Identifizierung dieser Diabeteskomplikationen zu bewerten. Durch die Verbesserung der Diagnosemethoden hoffen wir, die Grundlage für zukünftige präventive und therapeutische Strategien zu schaffen, die die Lebensqualität von Menschen mit Diabetes signifikant verbessern können.

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ME-1365/9-2

Das DNA-bindende Protein-A (DbpA) gehört zur Familie der humanen Kälteschockproteine, welche eine wichtige Rolle bei der Regulation von Transkription und Translation im Rahmen der Organfibrosierung sowie malignen Zelltransformation spielen. Eine gesteigerte DbpA-Expression wird bei aktivierten, proliferierenden Tubuluszellen gefunden, umgekehrt orchestriert DbpA die Zellproliferation. Neben seiner Beteiligung am Aufbau der tight junctions deuten unsere Daten auf mitochondriale und exosomale DbpA Funktionen hin. Zudem wird DbpA unter bestimmten Umständen aktiv sekretiert, z.B. bei der mesangioproliferativer Glomerulonephritis. Das Zusammenspiel zweier Kälteschockproteine, dem Y-Box bindenden Protein-1 (YB-1) und DbpA, führt zu einem "invasiven"/pro-migratorischen Zellphänotyp. Der vorliegende Antrag hat das Ziel, die funktionale Bedeutung von DbpA in entzündlichen Nierenerkrankungen, wie bei unilateraler Ureterobstruktion, nephrotoxischen Serumnephritis und diabetischen Nephropathie, zu untersuchen.

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Das Projekt hat als Grundlage die archivierten Befunde der hier durchgeführten Nierenbiopsien aus dem Zeitraum 2010 - 2021 und die dazu gesammelten klinischen und paraklinischen Daten. Ziel ist es in einem ersten Schritt die FSGS als Erkrankung in der vorliegenden Magdeburg-Kohorte zu identifizieren und hinsichtlich ihrer Merkmale (Auftreten, Risikofaktoren, Therapie und Verlauf) zu charakterisieren. Dies soll dem besseren Verständnis der Erkrankung dienen. Daran angeschlossen soll in einem zweiten Schritt die Identifizierung von Biomarkern in dieser Kohorte erfolgen.

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Das Projekt untersucht die Diuretika-induzierte Hyponatriämie in einer hiesigen Patientenkohorte um letztlich den Einfluss eines single nucleotid Polymorphismen auf den Eintritt und Ausprägung von Hyponatriämien unter Thiaziden zu klären. Dazu werden Laboranalysen (Blutbild, klinische Chemie, Urin) von 6100 Patienten, die sich in der zentralen Notaufnahme der UKMD vorstellten, untersucht.

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Graduiertenkolleg (GRK) 2408 Maladaptive Prozesse über physiologische Grenzen hinweg bei chronischen Krankheiten: Projekt 8

Nierentubuläre Epithelzellen setzen Mediatoren frei, die sich auf benachbarte Zellen und rekrutierte Immunzellen auswirken, wodurch das Mikromilieu verzerrt wird. Wenn diese Prozesse andauern, führen sie zu maladaptiven Reaktionen wie dem Verlust der tubulären Zellpolarisation, dem Zelltod und dem Verlust von Perizyten oder Endothelzellen (EndC). Die daraus resultierende Nierenfibrose und vaskuläre Rarefizierung beeinträchtigen schließlich die tubuläre Barrierefunktion. Die endogene tubuläre Zellregeneration ist für die Nierenreparatur nach chronischen Stimuli unzureichend. Insbesondere die enge Wechselwirkung zwischen tubulären Zellen, EndoC und infiltrierenden Immunzellen und die Folgen dieser Interaktionen für die Entscheidungen über das Zellschicksal sind noch unbekannt. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass Kälteschockproteine (z. B. Y-Box-Bindungsprotein-1 (YB-1) und DNA-Bindungsprotein-A (DbpA)) die Rekrutierung von monozytären Zellen zu aktivierten tubulären Zellen kontrollieren und deutliche Auswirkungen auf den Phänotyp und das Überleben tubulärer Zellen haben. Der Schwerpunkt dieses Projekts liegt auf der Identifizierung der Mechanismen, durch die Kälteschockproteine den Phänotyp der tubulären Zellen, das Zusammenspiel mit benachbarten residenten/infiltrierenden Immunzellen und die Funktion der tubulären Barriere bei chronischer Nierenfunktionsstörung regulieren.
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Früherkennungsmaßnahmen zu chronischen Nierenerkrankungen werden in der Regelversorgung bei Risikogruppen nicht konsequent durchgeführt. In der Folge wird die Nierenerkrankung häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium oder kurz vor Einleitung einer Nierenersatztherapie erkannt, was zu verschlechterten patientenrelevanten Ergebnissen (outcomes) führt. In diesem Zusammenhang wird die Möglichkeit vertan, die relevanten Begleiterkrankungen adäquat zu behandeln und damit die Progression der Nierenerkrankung bis hin zur Dialysepflicht zu verlangsamen.

Der Vertrag ist ein Integrierter Versorgungsvertrag in Form eines strukturierten Behandlungsprogramms für Versicherte mit einer chronischen Nierenerkrankung. Dieser lehnt sich an das Konzept eines Disease Management Programms an. Die zentralen Handlungsfelder sind das frühzeitige Erkennen einer Nierenfunktionsstörung durch ein regelmäßiges und einfaches Screening-Verfahren bei Risikogruppen (u.a. Diabetes, Hypertonie) durch den Hausarzt (Früherkennung), sowie die Progressionsverzögerung durch eine leitlinienbasierte, strukturierte und fachübergreifende Behandlung unter Koordination eines Nephrologen bei Patienten mit erkannter chronischer Nierenerkrankung. Ziel des Vertrags ist eine Verbesserung der Versorgung der nierenerkrankten Versicherten unter dem Gebot der Wirtschaftlichkeit. Alle niedergelassenen Nephrologen in Sachsen-Anhalt nehmen teil, sachsen-anhaltische Hausärzte sind eingebunden.

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Akute Nierenschädigungen als Folge eines Hypoxie- oder Sepsisinduzierten Blutdruckabfalls sind häufig. Abgestorbene und aktivierte gewebeeigene Zellen lösen eine Immunreaktion mit anschließendem Organversagen aus, was einen komplexen, miteinander verknüpften Prozess darstellt. Der Schwerpunkt dieses Antrags ist die Aufklärung der zugrundeliegenden zellulären Mechanismen. Bei der Sepsis zirkulieren lösliche Faktoren, die von Bakterien ins Blut abgegeben werden (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) und lösen lokale/ systemische Entzündungsreaktionen aus. PAMPs werden von mustererkennenden PRRs (pattern recognizing receptors) erkannt und aktivieren NF-kB-Signale. Das führt zu einer verstärkten Expression von DAMPs (damage-associated molecular patterns), welche durch Inflammasomaktivierung, Pyroptose, Nekroptose oder Exosomen aus der Zelle freigesetzt werden. DAMPs initiieren und halten eine nicht-infektiöse Entzündungsreaktion aufrecht, verbunden mit systemischen Entzündungen, Organschäden und Zelltod. Wir untersuchen die Rolle vom Y Box- bindenden Protein-1 (YB-1) als Vermittler von lokalen und systemischen Entzündungsreaktionen.

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Die Entwicklung von zentralen Venenverweilkathetern ermöglichte eine erhebliche Erweiterung der Nephrologie. Zur Hämodialyse wird notfallmäßig der Shaldonkatheter verwendet, ansonsten der getunnelte Vorhofkatheter. Klassische Risiken eines Langzeitzugangs sind Infektionen und Thrombosen. Gefäßkatheter-assoziierte Septitiden haben eine höhe Mortalitätsrate.
Der Patient stellt sich normalerweise mit Fieber und Schüttelfrost vor. Lokale Hautzeichen am Katheter sind nicht notwendig für eine Infektion. Rötungen sind unspezifisch und weniger als 5% der Patienten haben Eiter an der Einstichstelle. Eine Gefäßkatheterinfektion benötigt eine positive Blutkultur aus einem Katheter, der länger als 2 Tage liegt und denselben Keim in der peripheren venösen Blutkultur. Die Bestimmung der differential time to positivity ist hilfreich mit einer Sensitivität von mindestens 80%. Die Blutkulturen werden gleichzeitig peripher venös und vom Katheter abgenommen. Eine frühe positive Blutkultur vom Katheter macht eine Katheterinfektion wahrscheinlich. Die häufigsten Erreger sind Staphylokokken und Enterokokken am ehesten Teil der Hautflora. 50% werden durch Gram-negative Bakterien oder eine misch Infektion induziert. Die Mundhöhle hat eine komplexe Mikroflora mit bis zu 900 verschiedenen bakteriellen Spezien, die potenziell durch eine Parodontitis oder fortgeschrittene Zahnkaries regelmäßig zur Bakterämie führt. Die Rolle des oralen Biofilms hat sich bei der infektiösen Endokarditis seit vielen Jahren etabliert. Wir untersuchen, ob die Mundhöhle als Eintrittsforte mittels hämatogener Streuung Gefäßkatheterinfekte verursachen kann. Wir untersuchen unsere Patienten, die einen positiven Katheterinfekt vorweisen in der Mundhöhle nach infektiösen Foci zusammen mit einem Zahnstatus, Plaque-, Blutung Indices, Parodontal Screening Index und nehmen Abstriche aus tiefen Zahntaschen oder fortgeschrittenen Kavitäten kariöser Zähne.
Zusammenfassend untersuchen wir die orale Mundflora als mögliche Ursache einer Dialysekatheterinfektion.

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Versorgungsforschung, Frühzeitige Diagnostik einer Polyneuropathie mitteln Gamification-Ansätze

• Klinische Studie mit Patienten, die ein Metabolisches Syndrom aufweisen.
• Neuropathie-Diagnostik und Erhalt der Bewegungsautonomie im Alter durch intelligente Sensor-bestückte Einlegesohlen

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SFB 854 Teilprojekt A01

Eine salzreiche Ernährung (HSD) ist ein Risikofaktor für einen erhöhten Blutdruck, Gewichtszunahme und das Auftreten von Diabetes mellitus im Rahmen des metabolischen Syndroms. In der Niere werden Ausgleichsmechanismen aktiviert, um den Salzumsatz auszugleichen und die Homöostase aufrechtzuerhalten. Es gibt nur wenige Daten über die langfristigen Auswirkungen von HSD auf die Funktionen der Tubuluszellen und die Nierenarchitektur, die indirekte Blutdruckeffekte ausschließen.

Wir konzentrieren uns auf das Kälteschock-Y-Box-bindende Protein-1 als Schutzfaktor für die Tubuluszellen. Ein HSD-Modell (4% NaCl im Futter; 1% NaCl im Wasser) wurde über 16 Monate mit einer normalen Salzdiät (NSD, Standardfutter) verglichen, wobei Wildtyp-Mäuse und ein induzierbarer konditionaler Ganzkörper-Knockout für das Kälteschock-Y-Box-Bindungsprotein-1 (BL6J/N, Ybx1) verwendet wurden. Unsere Daten zeigen tiefgreifende Auswirkungen von HSD vor allem in Glomeruli und proximalen Tubulussegmenten. YB-1 wird durch HSD reguliert und orchestriert HSD-abhängige Veränderungen; insbesondere legt es die Schwellenwerte für die Rückresorption von Aminosäuren, Proteinen und Glukose fest. Wir kommen zu dem Schluss, dass die Knockout-Mäuse mit hoher Salzdiät durch die Hochregulierung von SGLT2 und AQP1 vor der durch die hohe Salzdiät verursachten Polyurie geschützt sind. Dies führte zu einer konsequenten Hochregulierung von AQP1 und einer Neubildung von SGLT2 in den Glomeruli, wodurch die Wasserresorption durch Osmose im proximalen Tubulus erhöht wurde. Darüber hinaus ist der Mechanismus der durch eine salzreiche Ernährung ausgelösten Polyurie unabhängig vom distalen Tubulus antidiuretischen Hormon. Weitere Untersuchungen der distalen tubulären Transporter bei salzreicher Ernährung sind unerlässlich, um unser Verständnis des physiologischen Mechanismus der Polyurie zu erweitern.

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Viele langjährige Patienten mit Diabetes mellitus Typ I und II leiden an mikrovaskulären Komplikationen wie der Polyneuropathie, die unter anderem auf einem chronisch inflammatorischen Milieu beruhen. In einer klinischen Studie sollen Patienten mit metabolischem Syndrom und/oder Typ II Diabetes mellitus mit und ohne Polyneuropathie untersucht werden. Durchflusszytometrische Immunphänotypisierungen der peripheren Leukozyten sowie Multiplex-basierte Serum- und Urinuntersuchungen sollen neue Erkenntnisse über die Mechanismen der Entstehung, des Fortschreitens und der Prognose liefern. Der Fokus liegt dabei auf Monozyten und Makrophagen, deren Aktivität und Reaktivität sowie den von ihnen sezernierten Zytokinen und Chemokinen. Funktionaler Schwerpunkt der Studie sind die Transkriptionsfaktoren nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells (NF-kB) und die Kälteschockproteine Y-box binding protein 1 (YB-1) und DNA binding protein A (DbpA). Diese Proteine sind Entzündungsmediatoren und beeinflussen die Entwicklung, Aktivierung und Phagozytoseleistung von Monozyten und Makrophagen. Jüngst konnte gezeigt werden, dass YB-1 die NF-kB vermittelte Genregulation unterstützt und beide Proteine interagieren. Neben der klinischen Studie stehen Krankheitsmodelle mit genetisch modifizierten Mäusen zur Verfügung, bei denen die Erkenntnisse angewandt und hinsichtlich des Krankheitsverlaufs aufgeschlüsselt werden sollen.

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Research Training Group (RTG) 2408 Maladaptive processes across physiological barriers in chronic diseases Clinician Scientist Project 3

Bei der Alzheimer-Demenz handelt es sich um die häufigste Demenz verursachende neurodegenerative Erkrankung. Das derzeitige Verständnis der Pathophysiologie verbindet den fortschreitenden Gedächtnisverlust mit neuronalem Zelltod, aufgrund extrazellulärer Amyloid-Plaque Bildung und intrazellulärer Ablagerung neurofibrillärer Verwicklungen. Trotz intensiver Forschung verbleibt die Erkrankung ein Enigma, obgleich es wesentliche Hinweise darauf gibt, dass sowohl proinflammatorische Zytokine als auch Autoantikörper nicht nur eine Nebenrolle spielen, sondern auch mit ursächlichen Faktoren in Verbindung gebracht werden können.
Y-Box bindendes Protein-1 (YB-1) ist das prototypische Mitglied der Kälteschockproteine beim Menschen und erfüllt pleiotrope Funktionen im Zellzyklus, bei der Zelldifferenzierung, Stressreaktion, DNA-Reparatur und Entzündungsreaktion. Obwohl YB-1 als onkogenes Protein gilt, wird es zunehmend mit Zellalterung, Neurodegeneration und insbesondere der Alzheimer-Erkrankung assoziiert.
In eigenen Vorarbeiten wurden bereits spezifische YB-1 Autoantikörper sowie deren Bindungsepitope in Tumorpatienten charakterisiert. In diesem Zusammenhang zeigten die Voruntersuchungen bei Alzheimer-Patienten ein weiteres spezifisches Autoantikörper-Epitop.
Im Forschungsprojekt wird die Autoimmunantwort gegen das Kälteschockprotein YB-1 bei Alzheimer-Patienten systematisch untersucht. Dabei soll in Kooperation mit Dr. Glanz aus dem DZNE und Prof. Völkers aus der Universitätsklinik Rostock geklärt werden, ob sich das spezifische YB-1 Autoantikörper-Epitop als diagnostischer Marker in einer großen Kohorte von Alzheimer-Patienten oder als frühdiagnostischer Marker bei Alzheimer-Vorstufen (MCI, SCI) etablieren lassen kann. Des Weiteren wird der Einfluss der Autoantikörper auf die Halblebenszeit und Fragmentierung des YB-1 Proteins eruiert.
Mit Hilfe von rekombinant hergestelltem YB-1 und YB-1-Deletionsfragmenten, die definierte Proteinabschnitte widerspiegeln, soll die Interaktion von YB-1 und beta-Amyloid_1-42 näher charakterisiert und dem verantwortlichen Proteinabschnitt zugeordnet werden. In diesem Zusammenhang wird zusätzlich eine mögliche Beeinflussung der YB-1:beta-Amyloid_1-42 Interaktion durch die Autoantikörper evaluiert. Die Evaluation erfolgt mittels spektrophotometrischer Verfahren, die den Fibrillisierungsprozess von beta-Amyloid_1-42 abbilden. Anschließend werden die erhobenen Daten mit elektronenmikroskopischen Untersuchungen, um eine 2. Dimension ergänzt.
Letztlich soll in einem in-vitro- sowie in-vivo Modell der Einfluss von YB-1 und YB-1 Autoantikörpern auf den(neuro-) inflammatorischen Prozess betrachtet werden.

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SFB 854 Teilprojekt A01

Bei entzündlichen Erkrankungen der Nierenkörperchen stimulieren Zytokine die Synthese und Freisetzung des Y-box Proteins-1 (YB-1). Ziel ist es, zugrunde liegende Regulationsmechanismen zu verstehen, die eine Aktivierung von YB-1 mit Proteinveränderungen, proteolytischer Spaltung und Freisetzung in vitro und in vivo bedingen. Die Effekte des freigesetzten YB-1 auf Mesangial-, Tubulus- und Entzündungszellen (T-Zellen, Monozyten) werden charakterisiert und nach Oberflächenrezeptoren gefahndet. Die funktionelle Bedeutung des extrazellulären YB-1 Proteins wird in Tiermodellen untersucht.

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Der bislang beste Prädiktor für eine Progression glomerulärer Nierenerkrankungen wie IgA Nephritis oder diabetische Nephropathie ist das Ausmaß der Proteinurie. Zugrunde liegt die Hypothese eines Übertritts von Mediatoren in den Primärharn, der eine interstitielle Fibrose durch "Aktivierung" bzw. "epithelial-mesenchymale Transformation (EMT)" von Tubuluszellen sowie Rekrutierung von Entzündungszellen bedingt. Dieses Konzept wird durch unsere Ergebnisse einer Freisetzung von dem Kälteschockprotein Y-Box (YB) bindenden Protein-1 durch infiltrierende Monozyten unterstützt, das an tubuläre Notch3 Rezeptoren bindet und diese aktiviert. Diese Bindung erfolgt spezifisch an den Rezeptor Notch3 und aktiviert Akt, ERK und NF-kB Signalwege, einhergehend mit gesteigerter Zellproliferation und -migration. Eine stimulierte Expression und Aktivierung des Rezeptors Notch3 in Tubuluszellen bzw. Podozyten war nach Ureterobstruktion (UUO) bzw. Applikation von nephrotoxischem Serum (NTS) nachweisbar. Rezeptor Notch3 knockout Mäuse weisen deutlich geringere Krankheitsaktivitäten für beide Schädigungen auf, weniger Entzündungszellen wandern in die Niere ein und die Fibrose ist weniger ausgeprägt. Angesichts der kritischen Rolle des Rezeptors Notch3 für entzündliche Nierenerkrankungen und der engen Kopplung mit einer YB-1 Expression und Aktivierung ist im vorliegenden Antrag eine eingehende Analyse der zugrundeliegenden Mechanismen geplant. Der Einfluss von "monozytären" sowie "epithelialen/tubulären" Notch3 Rezeptoren für die UUO oder NTS-abhängigen Schädigungsmechanismen wird in chimären Tieren mit Knochenmarktransplantation untersucht. Molekulare Interventionsstudien zur Blockierung der Rezeptor Notch3 Aktivierung werden unter Anwendung eines spezifischen blockierenden Antikörpers und lentiviralen Gentransfers von Rezeptor Notch3/Fc Fusionsproteinen in vivo getestet und entwickelt. Beide Interventionen erfolgen in tubulointerstitiellen sowie glomerulären Krankheitsmodellen. Neben einer möglichen Therapie ist die Früherkennung von Nierenschäden wichtig. Im vorliegenden Antrag soll sowohl der systemische sowie Nierengewebs-spezifische Aktivierungsstatus von Rezeptor Notch3 und YB-1 unter Verwendung einer etablierten Biobank (Serum, Urin und Gewebeproben) von Patienten mit definierter bioptisch gesicherter Nierenerkrankung untersucht werden. Mit den Ergebnissen wird die funktionelle Bedeutung von Rezeptor Notch3 und YB-1 für die Pathogenese und das Fortschreiten entzündlicher Nierenerkrankungen mit dem Potenzial für neuartige diagnostische und therapeutische Strategien geklärt.

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Beim Menschen ist das am besten untersuchte Kälteschockprotein das Y-box binding protein-1 (YB-1). Dieses multifunktionale Protein spielt bei einer Vielzahl von nukleären, zytoplasmatischen und extrazellulären Prozessen eine bedeutende Rolle. Es ist bekannt, dass bei Alzheimerpatienten Autoantikörper gegen Unterdomämen von YB-1 auftreten können. In dieser Arbeit wurden zunächst N-terminale Antikörper gegen ein spezifisches Polypeptid im N-Terminus von YB-1 charakterisiert, das in einer Serie von Alzheimerproben mit Peptid-Arrays als Immunogen gefunden wurde. Dabei zeigte sich, dass der als "AudiA4" bezeichnete affinitätsgereinigte Antikörper sehr spezifisch gegenüber humanem rekombinantem YB-1 ist, aber eine geringe Affinität zu murinem YB-1 aufweist. Daraufhin wurde ein Maus-spezifischer N-terminaler Antikörper ("AudiA8" Maus) entwickelt. Trotz erfolgreicher Immunisierung von Kaninchen war keine klare Spezifität gegenüber murinem YB-1 nachweisbar. Zudem ist bekannt, dass bei Tumorpatienten p18-Fragmente des YB-1 Proteins im Serum vorhanden sind. Um eine Detektion dieser Fragmente mittels Western Blot und ELISA ermöglichen zu können, wurden Immunseren hergestellt, die gegen das p18-Fragment von YB-1 gerichtet sind. Die Analyse der Spezifität dieser Immunseren ergab, dass humanes und rekombinant hergestelltes YB-1 sowie p18-Fragmente gleichermaßen detektiert werden. Bei der Analyse von humanen Patientenproben mittels Western Blot konnte ein verändertes YB-1 Protein bei Tumorpatienten detektiert werden. Dabei zeigte sich bei Patienten, die p18-Fragmente im Serum vorweisen, weniger Volllängen-YB-1 im Serum, was auf eine verstärkte Fragmentierung des Proteins schließen lässt.

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In dem Projekt soll ein neues Screening Instrument für den Nervenstatus der Füße bei Diabetikern mit und ohne Polyneuropathie (PNP) erprobt werden. Hierbei wird der Ansatz der Gamification verwendet, um spielerisch Daten von Diabetikern mit und ohne sensomotorischer Polyneuropathie und gesunden Probanden mit Hilfe von speziellen Einlegesohlen, die mit Druck-und Beschleunigungssensoren ausgestattet  sind, zu sammeln. In einer virtuellen Testreihe werden die Reaktionszeit, Fußmobilität und das Druckempfinden von Probanden verglichen. Dabei werden neue Informationen, die zur klinischen Diagnostik der Polyneuropathie von Bedeutung sein können, erhoben.

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Entwicklung einer Einlegesohle mit Druck- und Temperatursensoren, die mit einer entsprechenden Software eine kritische Temperaturentwicklung (hinsichtlich der Entstehung eines diabetischen Fußulkus) dem Patienten anzeigt und ein Signal (z.B. über ein Smartphone) gibt, dass der Fuß entlastet wird und somit die Entstehung eines Ulcus verhindert wird. Ziel ist es insbesondere bei älteren Patienten die Autonomie solange wie möglich zu erhalten.

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In diesem Forschungsprojekt wird untersucht, ob bei älteren Erwachsenen die Interaktion von metabolischen Risikofaktoren und Amyloidablagerungen im Gehirn (Amyloid-PET) die Kognition beeinträchtigt und inwieweit eine kombinierte körperliche und kognitive Intervention (über 4 Monate) diese verbessert.

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In diesem Forschungsprojekt etablieren wir ein Register für Diabetiker sowie Patienten mit Metabolischem Syndrom und Nervenschäden zum Zweck der epidemiologischen Forschung im Raum Sachsen-Anhalt. Ziel der Registerinitiative ist es, Daten zur Häufigkeit und zum Ausprägungsgrad der distalen sensomotorischen Polyneuropathie  zu erhalten und Risikoprofile zu analysieren.

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Das Y-Box-bindende Protein-1 übt durch seine Fähigkeit, einzelsträngige RNA und/oder DNA zu binden, pleiotrope Funktionen in Zellen aus. Dadurch reguliert es den Phänotyp von Immunzellen und durch zellulären Stress ausgelöste Entzündungsprozesse. YB-1 bindet auch an spezifische Zelloberflächenrezeptoren und beeinflusst so die Zellproliferation und -migration. Ein hoher Salzkonsum ist eine der Hauptursachen für Bluthochdruck, und eine salzreiche Umgebung im Körper kann die Entzündungsreaktion verstärken. Im Körper wird der Blutdruck durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und die Natriumrückresorption reguliert. Die Empfindlichkeit des Salzes beeinflusst die Wirkung einer hohen Salzaufnahme auf den Blutdruck. Da homozygote Ybx1-Knockout-Tiere embryonal tödlich sind, wurde Tamoxifen verwendet, um den Knockout des Ybx1-Gens in 3 Monate alten C57BL/6J/N-Mäusen zu induzieren. Durch das Ausschalten des Ybx1-Gens in C57BL/6J/N-Mäusen überlebten die Mäuse, und die gemessenen physiologischen Indizes waren denen von Wildtyp-Mäusen ähnlich. Unter einer salzreichen Diät ist die Entzündungsreaktion bei YB-1-Knockout-Mäusen reduziert. Die Anzahl der Immunzellen in YB-1-Knockout-Mäusen mit salzreicher Diät ist auf das gleiche Niveau reduziert wie bei Wildtyp-Mäusen mit normaler Salzdiät. Das Experiment ergab, dass C57BL/6J/N-Mäuse salztolerante Stämme sind, eine 4%ige NaCl-Fütterung verursacht keinen Bluthochdruck, aber das Fehlen des YB-1-Gens hat nachweislich einen gewissen Einfluss auf den Rückgang des systolischen Blutdrucks. Die gemessenen physiologischen Indikatoren von YB-1-Knockout-Mäusen nach einer salzreichen Diät waren ähnlich wie die von Wildtyp-Mäusen mit normaler Salzdiät, was zeigt, dass die Deletion des YB-1-Gens Mäuse vor den negativen Auswirkungen einer hohen Salzaufnahme schützen kann.
Dieser Text wurde mit DeepL übersetzt

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Entwicklung einer Einlegesohle mit Druck- und Temperatursensoren, die mit einer entsprechenden Software eine kritische Druckbelastung (hinsichlich der Enstehung eines diabetischen Fußulkus) dem Patienten anzeigt und ein Signal (z.B. über  ein Smartphone) gibt, dass  der Fuß entlastet wird und somit die Entstehung eines Ulcus verhindert wird. Ziel ist es insbesondere bei älteren Patienten die Autonomie solange wie möglich zu erhalten.

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Bei entzündlichen Erkrankungen der Nierenkörperchen stimulieren Zytokine die Synthese und Freisetzung des Y-box Proteins-1 (YB-1). Ziel ist es, zugrunde liegende Regulationsmechanismen zu verstehen, die eine "Aktivierung" von YB-1 mit Proteinveränderungen, proteolytischer Spaltung und Freisetzung in vitro und in vivo bedingen. Die Effekte des freigesetzten YB-1 auf Mesangial-, Tubulus- und Entzündungszellen (T-Zellen, Monozyten) werden charakterisiert und nach Oberflächenrezeptoren gefahndet. Die funktionelle Bedeutung des extrazellulären YB-1 Proteins wird in Tiermodellen untersucht.

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Teilprojekt 7 ist Teil des von der Else-Kröner-Fresenius Stiftung (EKFS) geförderten Forschungskollegs: "Die Bedeutung des inflammatorischen Mikromilieus für die Entwicklung von Präneoplasien: von den molekularen Signalen zu neuen Therapiestrategien" 

Kälteschockproteine (Y-box Protein-1, YB-1, DbpA) beeinflussen ubiquitär das inflammatorische zelluläre Mikromilieu und Proliferationsverhalten. Die gezielte Überexpression weist zudem auf eine Wirkung bei der Zelltransformation durch Induktion einer chromosomalen Instabilität hin. In dem vorgeschlagenen Projekt soll (i) aufgeklärt werden, ob eine gesteigerte YB-1 Expression bei Präneoplasien von Nierenzellkarzinomen und neuroendokrinen Tumoren vorliegt und ein proinflammatorisches Mikromilieu induziert, (ii) warum die hochgradig homologen Proteine Hühner (ch)YB-1 und humanes (h)YB-1 antagonistische Aktivitäten hinsichtlich der Zelltransformation entfalten (Abbildung). Etablierte Biobanken für neuroendokrine Tumoren (NET) und Nierenzellkarzinome werden Expressionsanalysen unterzogen, zudem werden an Fibroblasten- und Tumorprimärkulturen Interventionen mittels adenoviral- und lentiviralvermittelter Transduktion zur Manipulation der intrazellulären Kälteschockproteinkonzentration durchgeführt.

Beteiligte Personen:
Prof. KD Fischer, Institut für Biochemie und Zellbiologie
Prof. M. Naumann, Institut für Experimentelle Innere Medizin
Prof. T. Fischer/PD Dr. F. Heidel, Klinik für Hämatologie und Onkologie
Prof. C. Bruns, Klinik für Abdominal- und Viszeralchirurgie

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Es soll untersucht werden, inwieweit anhand des Biopsiebefundes entschieden werden kann, ob ein Organ zur Nierentransplantation akzeptiert werden kann oder nicht. Diese Frage betrifft sogenannte, nach klassischen Kriterien für die Organannahme eingestufte 'marginale' Organe.
Projektleiter: Christos Chatzikyrkou

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Placebo kontrollierte Studie zur Beurteilung, ob zwei unterschiedliche Dosierungen von Nefecon als Kapseln bei Patienten mit primärer IgA-Nephropathie mit einem Risiko für die Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz sicher und effektiv sind.

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Die STOP IgAN Studie untersucht zwei unterschiedliche Behandlungsansätze für Patienten mit einer IgA Nephropathie im Hinblick auf ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit. Dabei handelt es sich um eine chronische Form einer primären Glomerulonephritis.

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Die renale Denervierung ist eine Methode zur Blutdrucksenkung bei therapieresistentem Bluthochdruck (>150-160 mmHg systolisch). Zuvor müssen sekundäre Hochdruckursachen ausgeschlossen werden und der Patient mindestens 3 blutdrucksenkende Medikamente einnehmen. Durch die Methode wird der renale sympathische Nervenplexus verödet, wodurch eine Blutdrucksenkung zu erwarten ist.
Kooperationspartner:

Prof. Dr. Ricke, Institut für Radiologie und Nuklearmedizin, Otto-von-Guericke Universität Magdeburg

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ME-1365/7-1
Als bislang bester negativer Prädiktor für glomeruläre Erkrankungen wird das Ausmaß der Proteinurie angesehen. Im Primärharn liegen Mediatoren vor, die eine interstitielle Entzündungsreaktion durch Aktivierung bzw. epithelial-mesenchymale Transformation (EMT) von Tubuluszellen sowie Rekrutierung von Entzündungszellen bedingen. In dem vorliegenden Antrag wird die Hypothese aufgestellt, dass bei diesem Prozess dem Y-box (YB) Protein-1, einem neuartigen extrazellulären Mediator, eine bedeutende Rolle zukommt. YB-1 wird Zytokin-abhängig sezerniert und ist im Urin von Nephritis-Patienten nachweisbar. Im two hybrid screen interagiert YB-1 mit extrazellulären Domänen des Notch-3 Rezeptors. In dem Antrag sollen die Proteininteraktion charakterisiert und Einflüsse durch YB-1 auf den Notch-Signalweg sowie die Regulation nachgeschalteter Zielgene in vitro, im Tierexperiment und an humanen Biopsaten bestimmt und phänotypische Änderungen nach extrazellulärer Zugabe von YB-1 charakterisiert werden. Ein transgenes Tiermodell wird etabliert, bei dem die Interaktionsdomäne von YB-1 mutiert ist, und der Einfluss auf entzündliche Nierenerkrankungen wird untersucht. Zusammenfassend soll in dem vorliegenden Forschungsvorhaben die Frage beantwortet werden, ob die YB-1:Notch-3 Interaktion den Verlauf entzündlicher Nierenerkrankungen reguliert.

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Ein neu entwickelter Hämodialysefilter wird im Hinblick auf seine Eliminationskapazität für freie Leichtketten und assoziierte Sicherheitsaspekte untersucht. Freie Leichtketten entstehen im Rahmen eines Multiplen Myeloms und verursachen nicht selten eine Leichtkettennephropathie mit einem akuten Verlust der Nierenfiltrationsleistung. Die Entfernung der Leichtketten aus dem Serum mittels eines extrakorporalen Nierenersatzverfahrens (verlängerte Hämodialyse mit einer großporigen Dialysemembran) soll dazu beitragen, eine Nierenfunktionserholung zu begünstigen, bei gleichzeitig möglichst geringem Verlust anderer Eiweiße.

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Es wird der Frage nachgegangen, ob durch eine Dialysebehandlung die Midkine-Serumkonzentration sich bei dialysepflichtigen Patienten in Abhängigkeit von der Flüssigkeitsbilanz und klinischen Faktoren (Dauer Dialysebehandlung, Antikoagulation an Dialyse (Heparin), Medikation, Laborparametern für Entzündung) ändert. Bei 83 Hämodialysepatienten werden serielle Probenentnahmen vor und nach Dialyse jeweils nach kurzem (2 Tage) und langem (3 Tage) Dialyseintervall durchgeführt. Die Serum-Midkinekonzentrationen werden vor und nach Dialyse, im langen und im kurzen Dialyseintervall bestimmt und mit der Gabe von unfraktioniertem und fraktioniertem Heparin sowie dem Vorliegen einer Hypervolämie, Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, zur Flüssigkeitsänderung an Dialyse oder zum Blutdruckverhalten an Dialyse korreliert.

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In dieser Studie werden das Druck- und Temperaturverhalten an der Fußsohle unter statischer Belastung in verschiedenen Außentemperaturen bei Patienten mit diabetischer Neuropathie im mit denen gesunder Probanden im konfektionierten Diabetes-Schutzschuh verglichen.

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In dieser Studie werden 2 Wirkstoffe bzw. 2 Applikationswege eines Medikaments in Bezug auf seine Wirksamkeit und seine Verträglichkeit untersucht. Eingeschlossen werden Patienten mit chronischer Hämodialyse und sekundärem Hyperparathyreoidismus.

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Das Ziel dieser Studie ist der Vergleich von HEPLISAV™ mit Engerix-B ® hinsichtlich der Wirksamkeit und möglicher Nebenwirkungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Die Wirksamkeit der Impfstoffe erfolgt durch einen vergleich des Anstiegs der Antikörper im Blut der Studienpatienten, und wie lange der Anstieg des Antikörperspiegels im Blut anhält.

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Bei der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit werden klassische Risikofaktoren bisher als führende proatherogene Faktoren angesehen. Das Verständnis der zugrundeliegenden Prozesse wird zumeist als arterielle Gefäßwanderkrankung angesehen, die durch inflammatorische Prozesse aufrecht erhalten wird. Neben den bekannten klassischen Risikofaktoren stellen neuere Konzepte zur Pathophysiologie autoimmune humorale Faktoren in den Vordergrund, die bei aggravierten Gefäßerkrankungen beteiligt sein können. In einer prospektiven Beobachtungsstudie sollen autoimmune Faktoren mit postulierter Beteiligung an der Atheroskleroseentstehung gemessen und mit den morphologischen Veränderungen der Gefäßwandverkalkung korreliert werden. Ziel ist ein Verständnis möglicher zugrundeliegender Risikofaktoren und individueller Risikoprofile.

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Eine prospektive Registerstudie zur Ermittlung demographischer und klinischer Charakteristika hospitalisierter Patienten mit euvolämischer und hypovolämischer Hyponatriämie sowie vergleichende Bewertung der Wirksamkeit verfügbarer Behandlungen und ihrer Auswirkungen auf die Ressourcennutzung.

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Es besteht der Bedarf für eine optimierte Chemotherapie für Patienten mit einem fortgeschrittenen Nebennieren-Karzinom. in dieser Studie wird untersucht, welche Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Nebenieren-Karzinom effektiver ist: Etoposide, Doxorubicin, Cisplatin und Mitotane vs. Streptozotozin und Mitotane?

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Bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren  kommt gegenwärtig oftmals eine nebenwirkungsreiche Chemotherapie zur Anwendung. Daher soll die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil von Everolimus, einem mTOR-Inhibitor, in dieser Phase III3b Studie untersucht werden.

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Die pathophysiologische Bedeutung von RANTES für Entzündungsprozesseim Rahmen der Entstehung vaskulärer Läsionen, bei glomerulären Erkrankungen undTransplantatabstoßung ist vielfältig belegt. Da in Vorversuchen der Transkriptionsfaktor YB-1als maßgeblicher Regulator der RANTES Expression in verschiedenen Zellen identifiziert wurde,sollen die molekularen Grundlagen der transkriptionellen Regulation durch Zytokine (TNF-α, IFN-γ), sowie deren funktionelle Konsequenzen für die entzündliche Zellrekrutierung in Modellen(Flußkammer, perfundierte Gefäße) und nach Gefäßverletzung in vivo untersucht werden., IFN-γ), sowie deren funktionelle Konsequenzen für die entzündliche Zellrekrutierung in Modellen(Flußkammer, perfundierte Gefäße) und nach Gefäßverletzung in vivo untersucht werden.in vivo untersucht werden.

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Inflammatory and non-inflammatory organ diseases are often accompanied by destruction of the tissue architecture and formation of scar tissue. Progressive loss of organ function ensues, in the field of nephrology end-stage renal failure may develop. It remains unclear why subgroups of patients are prone to scar tissue accumulation. In this project the collagen metabolism and underlying regulatory mechanisms will be analyzed in diabetics, from which 30-40% will develop nephropathy over time, and in patients with biopsy-proven IgA nephritis that have a 30% chance of progressive disease. A profile of the ECM composition, especially of fibrillary type I and III collagens, will be obtained in patient cohorts with progressive organ fibrosis (200 patients each: type I & II diabetes, IgA nephritis) and compared to non-progressive disease. As preliminary results in these patients indicate a generalized wound healing disturbance due to a polymorphic poly-A/T tract within the type III collagen gene, that is functionally involved in gene transcription, our primary goal will be to test whether this genetic alteration is predictive of progressive disease. Binding of transcription factors to or adjacent to this sequence element will be analyzed in model cell systems (fibroblasts, tubular cells, mesangial cells), combined with a search for additional cis-regulatory elements. With identification of binding activities we will evaluate specific intervention(s) by means of small interfering RNA. The insights obtained may help in predicting occurrence and natural course of organ fibrosis and provide a rationale for specific intervention.

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In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie an Dialysepatienten wird untersucht, ob eine Multivitaminsupplementation die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sowie die Gesamtmortalität senken kann.

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