Projekte

Dieses Projekt untersucht, wie schnelle hippocampale Oszillationen (Gamma, SPW-R) das prä- und postsynaptische Timing bestimmen und dadurch die Induktion von spike-timing-abhängiger Plastizität (STDP) modulieren. Durch die Kombination von closed-loop Stimulation, Whole-Cell Patch-Clamp und optogenetischer Kontrolle der Netzwerkaktivität sollen phasenabhängige STDP-Tuning-Kurven erstellt werden. Darüber hinaus wird geprüft, wie STDP die Einbindung einzelner CA1-Neurone in oszillierende Ensembles verändert. Ergänzende Computermodelle erlauben eine systematische Analyse der zugrunde liegenden zellulären und synaptischen Mechanismen. Das Projekt liefert grundlegende Erkenntnisse zur zeitlichen Organisation synaptischer Plastizität und deren Bedeutung für hippocampale Gedächtnisprozesse.

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Das RTG 2413 ist ein von der DFG gefördertes innovatives Forschungsprogramm. Wir - das sind 13 Promotionsstudenten und ihre Betreuer - verfolgen die Idee, dass kognitiver Leistungsabfall während des normalen Alterns auf einem synaptischen Ungleichgewicht beruht. Deshalb wollen wir im Alter auftretende Prozesse wie veränderte synaptische Proteostase, Fehlfunktionen des Immunsystems, veränderte Funktionalität der Synapse und Veränderungen der Neuromodulation besser verstehen.

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Projektpartner
Christian Geis (J), Ildiko Dunay (MD), Johann Steiner (MD)
Junge DZPG: Dr. rer. med. Patrick Müller (Kardiologie, DZNE Magdeburg), Dr. med. Alexander Refisch (Psychiatrie Jena), Dr. med. Ha-Yeun Chung (Neurologie Jena)
Zentrales Projekt: JE4: Immunmechanismen;
Verbundenes Projekt: JE1: Kreislaufmechanismen, JE5 physisch-mentale Wechselwirkung kardiometabolische Dimension
Assoziierte Partner: Axel Brakhage (J) Mikrobiomanalyse;
Kollaboration innerhalb des CIRC: siehe PIs oben; weitere mögliche interne Kollaborationen: Mathias Pletz/Sebastian Weis (J) Patientenkohorten und metabolische Käfige (Mausmodelle), S. Remy (MD) Schaltkreisanalyse; V. Leßmann (MD) synaptische Plastizität, R. Stumm (J) transgene Tiermodelle zur Kartierung des Immunzellschicksals; A. Haghikia (MD)
Mögliche Zusammenarbeit innerhalb der DZPG: J. Priller (München) Beteiligung der Mikroglia an der Pathologie von Krankheiten
PPI-Verband: Patienten, Familienangehörige und der Trialogische Beirat werden in die Datenerfassung, Interpretation und Entwicklung von Ideen für Interventionsstrategien einbezogen
Projektzusammenfassung:
Das Projekt zielt darauf ab, aufzuklären, wie entzündungsauslösende Immunmechanismen die psychische Gesundheit beeinflussen. Auf der Grundlage von Vorarbeiten und aktuellen Erkenntnissen werden wir uns auf kognitive Funktionsstörungen und Depressionen konzentrieren, für die ein direkter Zusammenhang mit der systemischen und ZNS-Immunaktivierung hergestellt wurde. Zu diesem Zweck schlagen wir vor, (i) neuropsychiatrische Symptome zu charakterisieren und eine Immunphänotypisierung bei Patienten mit systemischer Entzündung und bei Patienten mit atypischer Depression durchzuführen, die bekanntermaßen mit einer geringgradigen Entzündung einhergeht, und (ii) die mechanistischen Vorgänge der immunvermittelten Hirnfunktionsstörung zu entschlüsseln, die zu neuropsychiatrischen Erkrankungen führen.
WP1 C. Geis wird die Mechanismen erforschen, wie eine schwere systemische Entzündung die neuronale Funktion beeinträchtigt und eine Pathologie der Gehirnschaltkreise hervorruft. Hier werden wir ein gut etabliertes polymikrobielles Infektionsmausmodell in transgenen Mauslinien anwenden, um die Aktivierung angeborener Immunzellen und deren Schicksal an den Grenzbereichen des ZNS zu untersuchen. Die daraus resultierende Dysfunktion neuronaler Schaltkreise wird durch standardisierte Verhaltensphänotypisierung (Kognition, Angst und depressives Verhalten) in Verbindung mit Patch-Clamp-Elektrophysiologie und Analyse sowie computergestützter Modellierung von Oszillationen und Plastizität des hippocampalen Netzwerks bestimmt. Die folgenden Projekte werden sich mit Interventionsstrategien befassen, bei denen Immunzellen ausgeschaltet oder durch genetische und pharmakologische Ansätze verändert werden.
WP2 IR. Dunay wird im Längsschnitt 1) das Zytokinprofil und lösliche neurodegenerative Marker bei Patienten mit typischer/atypischer Depression untersuchen 2) die Daten mit Mikroglia und aus der Blut-Hirn-Schranke stammenden extrazellulären Vesikeln (EV) aus dem Plasma als neuartige Biomarker für die Schwere und den Verlauf der Krankheit korrelieren 3) die peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC-Oberflächenrezeptoren) funktionell charakterisieren, intrazelluläre zellsubtypspezifische Zytokinproduktion, phagozytische Kapazität sowie metabolisches Profil), um ein tieferes Verständnis der immunologischen Prozesse zu erlangen, die der Depression und der Wirksamkeit der Behandlung zugrunde liegen. Darüber hinaus werden im Mausmodell von Christian Geis die synaptischen Veränderungen durch die neu etablierte Methode aufgeklärt: Flow Synaptometry. V. Leßmann (Physiologie, Magdeburg) wird diese Immuntests unterstützen und das Thema der Neuroregeneration z.B. durch begleitende BDNF-Analysen untersuchen.
WP3 J. Steiner wird 1.) die klinische Rekrutierung von Patienten mit typischer/atypischer Depression fortsetzen, einschließlich klinischer Bewertung und Blutentnahme (etabliertes Biobanking seit 2007); 2.) die Blutproben mittels Durchflusszytometrie (Link zu I. Dunay) immunocharakterisieren und Neutrophilen-Funktionstests bei Patienten und angepassten Kontrollen durchführen. Außerdem wird er testen, ob Störungen der Darmbarriere (Surrogatmarker: Zonula occludens-1, Occludin & Claudin-5, Intestinal-fatty acid binding protein / I-FABP, Mucin 2 / MUC2) oder der Blut-CSF-Schranke (Albumin-CSF-Serum-Verhältnis) mit den identifizierten immunometabolischen und Mikrobiom-Anomalien bei atypischer Depression in Verbindung stehen (Link zu A. Brakhage & A. Haghikia).
Dieser Text wurde mit DeepL übersetzt am 27.03.2026

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Die Amygdala ist eine Schlüsselstruktur für die Assoziation vonPavlovschen konditionierten (CS) und nicht konditionierten (US)Reizen. Insbesondere der basolaterale Komplex der Amygdala (BLA) integriert CS-Informationen aus dem auditorischen Kortex undaversive US-Informationen aus thalamischen und sensorischenkortikalen Eingängen. Die Signale werden dann über ein inhibitorisches Netzwerk von hauptsächlich zentralen lateralenAmygdala (CEl)-SST+ - und PKC delta+ -Neuronen an das basale Vorderhirn und die Hirnstammkerne weitergeleitet, was zur Kontrolle von Angstverhalten beiträgt (Tovote, 2016). DAerge Neurone im dorsalen tegmentalen Areal (DTA-Neurone) modulieren das Netzwerk von basolateralen (BLA) und zentralen (CE) Amygdalaneuronen. Die CE-projizierenden DTA-Neurone senden ein DAerges Reinforcement-Signal an die CE. Hierbei ist entscheidend, dass dieses Signal die Effizienz der neuronalen Verschaltung von BLA/CEl verändert und damit eine Verschiebung der Gewichtung von PKC+ zu SST+ -Synapsen stattfindet (Groessl, 2018; Li, 2013). Die Amygdala wurdehauptsächlich im Zusammenhang mit aversivem Angstlernen untersucht, scheint aber auch bei Belohnungsverhalten eine wichtige Rolle zu spielen. Die zugrundeliegenden Modifikationen des BLA-CE Netzwerkes bei diskriminatorischem Lernen sind aber noch nicht geklärt. Das Belohnungssystem für das ventrale tegmentale Areal (VTA) und den mesolimbischen Bereich wird ebenfalls in das BLA/CE-Netzwerk eingebunden. Daher vermuten wir, dass im BLA/CE- Netzwerk sowohl negatives als auch positives assoziatives Lernen über DTA- bzw. VTA-gekoppelte Verstärkungssignale verarbeitet wird. Entsprechend nimmt die Aktivität der VTA-Neurone und parallel der Dopamin (DA)-Gehalt der Amygdala während des Belohnungslernens zu (Correia, 2016), während die Aktivität der DTANeurone und der DA-Spiegel in der Amygdala bei aversiven Erfahrungen stark erhöht ist (Groessl, 2018). Somit könnten diese beiden Schaltkreise zwei spezifische Systeme im Mittelhirn darstellen, die während positiv und negativ bewerteter Lernparadigmen rekrutiert werden. Darüber hinaus sind D1 und D2 DA-Rezeptoren in den genetisch definierten neuronalen CE-Subtypen asymmetrisch verteilt.Wir vermuten daher, daß SST+- und PKC+ -Zellen von der DTA und VTA differentiell innerviert werden. Negativ bewertete Angstsignale und positiv bewertete Belohnungssignale könnten entsprechend Gedächtnisspuren erzeugen, die die genetisch definierte BLA/CEl-Netzwerkarchitektur spezifisch modulieren. Wir schlagen vor, dass DA
aus der DTA dazu führt, dass BLA zu CEl SST+-Synapsen während des Angstlernens verstärkt werden, während DA aus der VTA zur Folge hat, daß BLA zu CEl PKC+-Synapsen verstärkt werden. Falls sowohl Angst- als auch Belohnungserfahrungen das Netzwerk gleichsinnig beeinflussen, würde die Kontrolle der synaptischen Übertragung durch DA eher den anatomischen rostro-caudalenGradienten (Kim, 2017) als den genetisch definierten neuronalen Typen entsprechen.

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Neuronale Interaktionen zwischen dem Hippocampus (HIP) und dem präfrontalen Kortex (PFC) vermitteln wesentliche
kognitive Hirnfunktionen wie räumliches Lernen und Furchtauslöschung. In diesem Projekt wird untersucht, wie Leistungsdefizite, die auf pathophysiologische oder altersbedingte Fehlfunktionen in einem der beiden Hirnareale
Hirnareale durch eine von der BDNF-Freisetzung abhängige kompensatorische Umgestaltung der synaptischen Schaltkreise des HIP-PFC verbessert werden können.
Schaltkreise. Wir stellen die Hypothese auf, dass der synaptische Schaltkreis des HIP-PFC eine Plattform darstellt, die als neuronale
neuronale Ressource darstellt, die durch BDNF-abhängige Mechanismen eingestellt und als neuronale Reserve während
alters- oder krankheitsbedingten Fehlfunktionen. Um dies zu testen, werden wir die optogenetisch kontrollierte BDNF
Freisetzung in separaten Experimenten in HIP- bzw. PFC-Neuronen einsetzen und in einer kombinierten
in vivo und ex vivo Ansatz (1) die Mechanismen der neuronalen Interaktionen zwischen HIP und PFC, die die
die die kompensatorische neuronale Reserve/Ressource bereitstellen und (2) wie die Freisetzung dieser Ressource die kognitiven
Funktionen in erwachsenen, gesunden, gealterten und kranken Mäusen verbessern kann.
Dieser Text wurde mit DeepL übersetzt

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Die 2-Photonen-Mikroskopie ist heute als modernes bildgebendesVerfahren für die Untersuchung zellulärer Funktionen imGewebeverband unentbehrlich geworden. Diese fortschrittliche mikroskopische Technik erlaubt aufgrund der geringeren Streuung des verwendeten langwelligen Anregungslichts im Infrarot-Bereicheine im Vergleich zur konventionellen Fluoreszenzmethoden erheblich größere Eindringtiefe. So können zelluläre Prozesse noch in einer Tiefe von ca. 150 µm in Schnittpräparaten visualisiert werden, deren Untersuchung für viele neurowissenschaftlich und immunologisch arbeitende Gruppen der Otto-von-Guericke-Universität essentiell ist. Obwohl in einer Reihe von AGs der Medizinischen Fakultät breites Interesse an solchen Experimenten in Gewebeschnitten besteht, existieren hier gegenwärtig nur 2-Photonen-Mikroskope, deren spezielle Konfigurationen auf Versuche mit lebenden Tierenzugeschnitten sind. Eine transiente Umrüstung dieser vorhandenen Geräte für Arbeiten in Gewebeschnitten wäre aufgrund langer Umrüstzeiten und dem damit verbundenen Arbeitsaufwand sehr ineffizient. Das beantragte 2-Photonen-Mikroskop soll deshalb als dedizierter Messplatz für Schnittpräparate dienen, wobei den Nutzern des Gerätes insbesondere auch simultane elektrophysiologische Ableitungen ermöglicht werden sollen. Das Gerät soll in die Serviceeinheit "Mehrdimensionale Mikroskopie und zelluläre Diagnostik" integriert werden, um es für alle Forschenden der OVGU Magdeburg nutzbar zu machen. Die Spezifikationen des Mikroskops sind so gewählt, dass anspruchsvolle "Live-Cell Imaging"-Experimente mit grünen und roten Fluorophoren mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung durchgeführt werden können. Dazu soll das Gerät über zwei unabhängige Laserlinien (ein stimmbarer Laser und ein Festwellenlängen-Laser) verfügen, mit deren Hilfe die jeweils benutzen Fluorophore simultan nahe ihrer Absorptionsmaxima angeregt werden können. Die Ausstattung des Scan-Kopfes ist außerdem so gewählt, dass Linien, Areale und Volumenanteile des Präparates schnell und präzise abgetastet werden können. Die verbauten Detektoren sollen außerdem regelbar sein ("gated Photomultiplier"), so dass bei optogenetischer Stimulation mittels eines externen Lasers Beschädigungen durch massiven Lichteinfall ausgeschlossen werden können. Insgesamt soll durch die Beschaffung dieses modernen 2-Photonen-Mikroskops eine erfolgreiche Bearbeitung vieler DFG-geförderter Projekte am Standort direkt unterstützt werden.

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Prof. Dr. med. Johann Steiner
OVGU, , Medizinische Fakultät, Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Prof. Dr. rer. nat. Ildiko Rita Dunay
OVGU, Medizinische Fakultät, Institute of Inflammation and Neurodegeneration

Prof. Dr. rer. nat. Volkmar Leßmann
OVGU, Medizinische Fakultät, Institute of Physiology

WP3 – Psychoneuroimmunologie:
Charakterisierung von Neuroinflammation und der neurovaskulären Einheit bei MDD-Patienten und in Mausmodellen: Vergleich mit Schizophrenie und gesunden Kontrollen

Sowohl die Major Depressive Disorder (MDD) als auch die Schizophrenie (SCZ) haben einen episodischen bzw. schubförmig-remittierenden Verlauf, ähnlich wie Autoimmunerkrankungen. MDD ist die häufigste affektive Erkrankung und die zweithäufigste Ursache für die Anzahl der mit Behinderung gelebten Jahre unter allen medizinischen Erkrankungen. SCZ ist die wichtigste psychotische Störung im jungen und mittleren Alter, die zu neurokognitiven und sozialen Beeinträchtigungen und Arbeitslosigkeit führt. Trotz der umfangreichen Forschungsarbeiten, die sich mit diesen Erkrankungen befassen, gibt es keinen etablierten Mechanismus, der alle Aspekte von MDD und SCZ vollständig erklären kann. Insbesondere wurden bei beiden Erkrankungen veränderte Entzündungsreaktionen beobachtet, darunter eine erhöhte Expression proinflammatorischer Zytokine und ihrer Rezeptoren sowie erhöhte Konzentrationen bestimmter Chemokine und löslicher Adhäsionsmoleküle im peripheren Blut und im Liquor. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass sich diese Veränderungen in bestimmten Verhaltensweisen niederschlagen, welche für diese psychischen Erkrankungen charakteristisch sind. Es gibt jedoch nur wenige Forschungsarbeiten, die solche Symptom-Assoziationen untersuchen.
In letzter Zeit wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine vorübergehende Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) systemische/periphere Entzündungen (autoimmun / Bakterien-, Virus- oder Protozoen-Infektionen) mit Neuroinflammation und sekundärer Störung neuronaler Schaltkreise verbindet. Daher wollen wir Veränderungen spezifischer Entzündungsmarker, Krankheitserreger und Marker der Neurodestruktion und der synaptischer Plastizität im peripheren Blut und im Liquor messen und mögliche Zusammenhänge mit dem Schweregrad der Depression / Psychose und den Symptomsubtypen in den untersuchten Populationen untersuchen. Ergänzt wird dies durch histologische Postmortem-Untersuchungen an Menschen und Nagetieren bei MDD und SCZ. Unsere gemeinsame Expertise auf dem Gebiet der Neuro-Psychoimmunologie, Neuro-Degeneration und -Regeneration bietet eine hervorragende Grundlage für dieses Projekt. In Zusammenarbeit mit WP1 (Microcircuits) unterstützen wir den Aufbau der zentralen UMMD-Biobank und die Vernetzung mit MRT-Forschungsgruppen (WP2) für In-vivo-Analysen der BHS-Integrität und zerebralen Konnektivität bei Patienten und im Tiermodell.

Ziele:
- Biomarkeruntersuchung in Flüssigbiopsien (Blut / Nervenwasser) von gut charakterisierten Patienten mit MDD / SCZ (akut & stabil)
- Analyse der Aktivierung angeborener Immunzellen in Blutproben
- Charakterisierung von Neuroinflammation / -Degeneration / -Regeneration bei Patienten mit MDD / SCZ
- Analyse von aus Mikroglia und neurovaskulären Einheiten stammenden extrazellulären Vesikeln für die Prognose des Schweregrads/Subtyps von MDD / SCZ
- Korrelation von funktionellen Veränderungen der Immunzellen und löslichen Markern in Mausmodellen der MDD und der SCZ (Harb et al., 2021)
- Klärung molekularer Mechanismen und Mikroglia-Manipulation im Mausmodell; Effekte von enriched environment und Sport bei der Bekämfung des SCZ-Phänotyps im BDNF ko-Mausmodell
- Elektrophysiologische Charakterisierung veränderter synaptischer Plastizität im medialen präfrontalen Cortex (mPFC) von MDD- und SCZ-Mausmodellen
- Korrelation von Infektionen (z.B. Toxoplasma gondii, CMV) mit dem Schweregrad der SCZ

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Immunologische Mechanismen der psychischen Gesundheit:

The project aims at elucidating how inflammation-triggered immune mechanisms influence mental health. Based on preliminary work and current knowledge we will focus on cognitive dysfunction and depression for which a direct link to systemic and CNS immune activation has been established. To this end, we propose to (i) characterize neuropsychiatric symptoms and perform immunophenotyping in patients with systemic inflammation and in patients with atypical depression which is known to be associated with low-grade inflammation and to (ii) unravel mechanistic events of immune-mediated brain dysfunction leading to neuropsychiatric disease.

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Die Amygdala ist eine Schlüsselstruktur für die Assoziation vonPavlovschen konditionierten (CS) und nicht konditionierten (US) Reizen. Insbesondere der basolaterale Komplex der Amygdala (BLA)
integriert CS-Informationen aus dem auditorischen Kortex undaversive US-Informationen aus thalamischen und sensorischenkortikalen Eingängen. Die Signale werden dann über ein inhibitorisches Netzwerk von hauptsächlich zentralen lateralen Amygdala (CEl)-SST+ - und PKC delta+ -Neuronen an das basaleVorderhirn und die Hirnstammkerne weitergeleitet, was zur Kontrolle von Angstverhalten beiträgt (Tovote, 2016). DAerge Neurone im dorsalen tegmentalen Areal (DTA-Neurone) modulieren das Netzwerkvon basolateralen (BLA) und zentralen (CE) Amygdalaneuronen. Die CE-projizierenden DTA-Neurone senden ein DAerges Reinforcement-Signal an die CE. Hierbei ist entscheidend, dass dieses Signal die Effizienz der neuronalen Verschaltung von BLA/CEl verändert und damit eine Verschiebung der Gewichtung von PKC+ zu SST+-Synapsen stattfindet (Groessl, 2018; Li, 2013). Die Amygdala wurde hauptsächlich im Zusammenhang mit aversivem Angstlernen
untersucht, scheint aber auch bei Belohnungsverhalten eine wichtigeRolle zu spielen. Die zugrundeliegenden Modifikationen des BLA-CE Netzwerkes bei diskriminatorischem Lernen sind aber noch nicht geklärt. Das Belohnungssystem für das ventrale tegmentale Areal(VTA) und den mesolimbischen Bereich wird ebenfalls in dasBLA/CE-Netzwerk eingebunden. Daher vermuten wir, dass im BLACE- Netzwerk sowohl negatives als auch positives assoziatives Lernen über DTA- bzw. VTA-gekoppelte Verstärkungssignale verarbeitet wird. Entsprechend nimmt die Aktivität der VTA-Neurone
und parallel der Dopamin (DA)-Gehalt der Amygdala während des Belohnungslernens zu (Correia, 2016), während die Aktivität der DTA-Neurone und der DA-Spiegel in der Amygdala bei aversiven
Erfahrungen stark erhöht ist (Groessl, 2018). Somit könnten diese beiden Schaltkreise zwei spezifische Systeme im Mittelhirn darstellen, die während positiv und negativ bewerteter Lernparadigmen rekrutiert werden. Darüber hinaus sind D1 und D2 DA-Rezeptoren in den genetisch definierten neuronalen CE-Subtypen asymmetrisch verteilt. Wir vermuten daher, daß SST+- und PKC+ -Zellen von der DTA und VTA differentiell innerviert werden. Negativ bewertete Angstsignale und positiv bewertete Belohnungssignale könnten entsprechend Gedächtnisspuren erzeugen, die die genetisch definierte BLA/CEl-Netzwerkarchitektur spezifisch modulieren. Wir schlagen vor, dass DAaus der DTA dazu führt, dass BLA zu CEl SST+-Synapsen während des Angstlernens verstärkt werden, während DA aus der VTA zur Folge hat, daß BLA zu CEl PKC+-Synapsen verstärkt werden. Falls sowohl Angst- als auch Belohnungserfahrungen das Netzwerkgleichsinnig beeinflussen, würde die Kontrolle der synaptischen Übertragung durch DA eher den anatomischen rostro-caudalen Gradienten (Kim, 2017) als den genetisch definierten neuronalen Typen entsprechen.

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Während des Alterungsprozesses trage vielfältige biologische Prozesse und Umwelteinflüsse zum funktionalen Abbau der Leistungsfähigkeit von neuronalen Schaltkreisen des Gehirns bei. In diesem Zusammenhang sind stressreiche Ereignisse in der frühen Entwicklung sehr wahrscheinlich von besonderer Bedeutung. In diesem Projekt untersuchen wir in Mäusen, inwiefern Stress in frühen Phasen der postnatalen Entwicklung die synaptische Plastizität und das Lernverhalten im alten Organismus beeinflussen. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf BDNF-abhängigen Mechanismen des Lernens und der synaptischen Plastizität.

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Die Protein ADAP und SKAP55 bilden einen molekularen Komplex zur Regulation der Adhäsion und Migration von T-Zellen. Unsere Untersuchungen der laufenden Förderperiode zeigen, dass die beiden Proteine die Bildung membranassoziierter Proteingerüste und die Aktinfilamentorganisation kontrollieren. Wir werden nun ihren Beitrag zur aktinvermittelten Migration von T-Zellen mit Hilfe struktureller, biochemischer und molekularbiologischer Techniken charakterisieren. Die gewonnenen mechanistischen Erkenntnisse werden wir nutzen, um in Mäusen die Rolle von ADAP-SKAP55 sowie ihrer Interaktionspartner bei der stressinduzierten T-Zell-Infiltration der Hirnhäute und den davon unterstützten kognitiven Prozessen und bei der Bewältigung traumatischer Stresserfahrungen aufzuklären.

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Die hier beantragte ESF-geförderte internationale OVGU-Graduierten- schule (ESF-GS) Analyse, Bildgebung und Modellierung neuronaler und entzündungsbe- dingter Prozesse (ABINEP) soll die Ausbildung internationaler Promovierender in den be- sonders forschungsstarken Profillinien der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke- Universität (OVGU) unterstützen und ausbauen. Die durch diese ESF-GS geförderten OVGU-Profillinien sind die Zentren für Neurowissenschaften (CBBS) und für die Dynami- schen Systeme (CDS, einschließlich Immunologie/Molekulare Medizin der Entzündung). Die ESF-GS umfasst 4 thematische Module mit insgesamt 21 Stipendiaten, die den o.g. Schwerpunkten z.T. parallel zugeordnet sind und die organisatorisch unter dem zentralen Dach der ABINEP ESF-GS zusammengefasst werden sollen. Jedes der 4 thematischen Mo- dule wird mit 5-6 Stipendiaten ausgestattet. Die Module, die Zuordnung der Anzahl der Stipendien und die durch sie unterstützten OVGU-Forschungsstrukturen sind unten aufgeführt. Weiterhin sind die inhaltlich eingebundenen außeruniversitären Partner benannt:

• 1. Neuroinflammation                                 ( 5; CBBS, CDS, OVGU, FME, LIN, DZNE)
• 2. Modellierung neuronaler Netzwerke          ( 5; CBBS, OVGU, FME, LIN, DZNE)
• 3. Immunoseneszenz                                  ( 6; CDS, FME, HZI)
• 4. Bildgebung menschlicher Hirnfunktionen   ( 5; CBBS, OVGU, FME, LIN, DZNE)

Die CBBS-assoziierten Module weisen eine starke Vernetzung mit den Ingenieur- wissenschaften (v.a. dem Transferschwerpunkt Medizintechnik) auf, die über eine unab- hängig beantragte eigene ESF-GS (MEMoRIAL) gefördert werden sollen. Eine enge Koope- ration zwischen diesen beiden ESF-GS ist geplant, um Synergien sowohl in der Ausbildung der Stipendiaten als auch für innovative neue Forschungsansätze in Zusammenarbeit mit dem Transferschwerpunkt Medizintechnik der OVGU und dem Landesprojekt Autonomie im Alter zu erreichen. Insgesamt fördert die ESF-GS ABINEP die Internationalisierung der anerkannten exzellenten medizinischen Forschung der OVGU.

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Die hier beantragte ESF-geförderte internationale OVGU-Graduierten- schule (ESF-GS) Analyse, Bildgebung und Modellierung neuronaler und entzündungsbe- dingter Prozesse (ABINEP) soll die Ausbildung internationaler Promovierender in den be- sonders forschungsstarken Profillinien der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke- Universität (OVGU) unterstützen und ausbauen. Die durch diese ESF-GS geförderten OVGU-Profillinien sind die Zentren für Neurowissenschaften (CBBS) und für die Dynami- schen Systeme (CDS, einschließlich Immunologie/Molekulare Medizin der Entzündung). Die ESF-GS umfasst 4 thematische Module mit insgesamt 21 Stipendiaten, die den o.g. Schwerpunkten z.T. parallel zugeordnet sind und die organisatorisch unter dem zentralen Dach der ABINEP ESF-GS zusammengefasst werden sollen. Jedes der 4 thematischen Mo- dule wird mit 5-6 Stipendiaten ausgestattet. Die Module, die Zuordnung der Anzahl der Stipendien und die durch sie unterstützten OVGU-Forschungsstrukturen sind unten aufgeführt. Weiterhin sind die inhaltlich eingebundenen außeruniversitären Partner benannt:

• 1. Neuroinflammation ( 5; CBBS, CDS, OVGU, FME, LIN, DZNE)
• 2. Modellierung neuronaler Netzwerke ( 5; CBBS, OVGU, FME, LIN, DZNE)
• 3. Immunoseneszenz ( 6; CDS, FME, HZI)
• 4. Bildgebung menschlicher Hirnfunktionen ( 5; CBBS, OVGU, FME, LIN, DZNE)

Die CBBS-assoziierten Module weisen eine starke Vernetzung mit den Ingenieur- wissenschaften (v.a. dem Transferschwerpunkt Medizintechnik) auf, die über eine unab- hängig beantragte eigene ESF-GS (MEMoRIAL) gefördert werden sollen. Eine enge Koope- ration zwischen diesen beiden ESF-GS ist geplant, um Synergien sowohl in der Ausbildung der Stipendiaten als auch für innovative neue Forschungsansätze in Zusammenarbeit mit dem Transferschwerpunkt Medizintechnik der OVGU und dem Landesprojekt Autonomie im Alter zu erreichen. Insgesamt fördert die ESF-GS ABINEP die Internationalisierung der anerkannten exzellenten medizinischen Forschung der OVGU.

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Die Regulierung der synaptischen Plastizität durch den neurotrophen Faktor des Gehirns (BDNF) ist von entscheidender Bedeutung für die Gehirnfunktion, da er adaptive Veränderungen in neuronalen Netzwerken steuert. Pathologische Veränderungen der BDNF-Verfügbarkeit und der Tropomyosin-verwandten Kinase (TrkB)-Signalübertragung gehören daher zu den wichtigsten Pathomechanismen bei neurodegenerativen Erkrankungen (ND). Die Huntington-Krankheit (HD) und die Alzheimer-Krankheit (AD) werden beide stark mit BDNF-bezogenen Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht. Obwohl BDNF bei beiden Krankheiten als endogener Schutzfaktor anerkannt ist, wurde die Entwicklung therapeutischer Strategien durch das mangelnde Wissen über BDNF-Transport und -Freisetzung sowie über BDNF/TrkB-Signalnetzwerke bei NDs behindert. Die Mitglieder dieses multidisziplinären Forschungskonsortiums haben vor kurzem wichtige komplexe molekulare Kontrollmechanismen entdeckt, die für die Entwicklung von Therapeutika von großer Bedeutung sind, darunter das "immediate early protein" Arc, das als "Master Hub" für die funktionelle und strukturelle synaptische Plastizität dient. Aufbauend auf diesen Durchbrüchen schlagen wir vor, dass die BDNF/TrkB-Signalübertragung über die Arc-Funktion der Schlüssel für das Management und die Behandlung der synaptischen Dysfunktion und neuronalen Degeneration bei Alzheimer und Huntington ist. Im Rahmen dieses Projekts werden neuartige kombinatorische und synergistische Strategien zur Linderung der mit Alzheimer und Huntington verbundenen Beeinträchtigungen auf der Grundlage der Regulierung von TrkB und seiner nachgeschalteten Signalkaskaden ermittelt. Als wichtiger vorgelagerter Regulator wird die Mobilisierung der endogenen BDNF-Synthese und ihres Transports einen zusätzlichen Schwerpunkt bilden. Wichtige Schutzfaktoren sind die Aktivierung von neuronalem Burst Firing in den von der Krankheit betroffenen Hirnarealen in Verbindung mit körperlicher Betätigung und die Anwendung von Medikamenten, die die BDNF-Expression (Fingolimod) oder den BDNF-Vesikeltransport (Tubastatin und Cysteamin) verbessern. Fortgeschrittene molekulare Bildgebung, Synapsen-Elektrophysiologie, Biochemie und Verhaltenstests in Verbindung mit einer realistischen Modellierung neuronaler Netze werden eingesetzt, um optimale therapeutische Strategien zu ermitteln. Dieser hochinnovative Forschungsansatz zielt darauf ab, das anerkannte therapeutische Potenzial von BDNF nutzbar zu machen, was für Menschen, die an einer neurodegenerativen Erkrankung leiden, von großem Nutzen sein könnte. Die parallele Analyse der mit Alzheimer und Huntington assoziierten Störungen der synaptischen Schaltkreise und ihrer medikamentösen Behebung wird uns helfen, gemeinsame und abweichende zelluläre Pfade zu identifizieren. Darüber hinaus wird uns die Kenntnis der hirnarealspezifischen Mechanismen und Arzneimittelwirkungen in die Lage versetzen, die verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen mit geringeren Nebenwirkungen gezielt zu behandeln. Durch die Kombination fortschrittlicher molekularer und elektrophysiologischer Studien zur medikamenteninduzierten Verbesserung der synaptischen Plastizität mit der computergestützten Modellierung wiederhergestellter synaptischer Schaltkreise erwarten wir die Aufklärung neuartiger therapeutischer Mechanismen, die der BDNF/TrkB-Signalübertragung nachgeschaltet sind, mit eindeutigem Nutzen für die Behandlung von Alzheimer und Huntington.
Dieser Text wurde mit DeepL übersetzt am 07.04.2026

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Die Langzeitpotenzierung (LTP) ist ein anerkanntes zelluläres Modell für die Speicherung von Gedächtnisinhalten und für Lernvorgänge. In der lateralen Amygdala (LA) korreliert die LTP der thalamischen Eingänge mit aversivem Verhalten (Angstkonditionierung). Die Expression von BDNF in der LA scheint für eine erfolgreiche Angstkonditionierung essentiell zu sein.
Unsere Vorarbeiten zeigen, daß die synaptische BDNF-Sekretion durch dieselben intrazellulären Signalkaskaden reguliert wird, die im Hippocampus und Neocortex die LTP kontrollieren. Unsere methodischen Vorarbeiten lassen erkennen, daß die BDNF-Ausschüttung auf dem Niveau einzelner Zellen in Hirnschnitten detektiert, und manipuliert werden kann.

In diesem SFB-Teilprojekt sollen folgende Fragen geklärt werden:

a) Mechanismen der Sekretion von BDNF an den glutamatergen Synapsen zwischen Thalamus und lateraler Amygdala
b) Elektrophysiologische Untersuchungen der BDNF-abhängigen synaptischen Plastizität an diesen Synapsen
c) Untersuchung der Furchtkonditionierung im Zusammenhang mit dem synaptischen BDNF-Stoffwechsel

Wir planen elektrophysiologische Experimente an Hirnschnitten der Amyg­da­la von Ratten und Mäusen. Durch gleichzeitige Visualisierung der synaptischen BDNF-Sekretion mittels konfokalem Imaging von BDNF-GFP, möchten wir einen Zusammenhang zwischen BDNF-Ausschüttung (Vesikelfusion) und daraus resultierenden synaptischen Modifikationen (BDNF/TRPC-abhängige Ströme, LTP) aufzeigen. Durch getrennte Manipulation der BDNF-Expression in prä- bzw. postsynaptischen Neuronen möchten wir die LTP-Mechanismen (prä- vs. postsynaptischer TrkB, Einbau neuer AMPA-Rezeptoren) an der Thalamus-LA-Synapse klären. Durch Reduktion von BDNF in der LA in vivo (knockdown von BDNF, Überexpression inhibitorischer TrkB.T1-Rezeptoren) mit anschließender Furchtkonditionierung möchten wir klären, ob BDNF-Signalwege für dieses aversive Lernen essentiell sind.

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Die Langzeitpotenzierung (LTP) ist ein anerkanntes zelluläres Modell für die Speicherung von Gedächtnisinhalten und für Lernvorgänge. In der lateralen Amygdala (LA) korreliert die LTP der thalamischen Eingänge mit aversivem Verhalten (Angstkonditionierung). Die Expression von BDNF in der LA scheint für eine erfolgreiche Angstkonditionierung essentiell zu sein.
Unsere Vorarbeiten zeigen, daß die synaptische BDNF-Sekretion durch dieselben intrazellulären Signalkaskaden reguliert wird, die im Hippocampus und Neocortex die LTP kontrollieren. Unsere methodischen Vorarbeiten lassen erkennen, daß die BDNF-Ausschüttung auf dem Niveau einzelner Zellen in Hirnschnitten detektiert, und manipuliert werden kann.

In diesem SFB-Teilprojekt sollen folgende Fragen geklärt werden:

a) Mechanismen der Sekretion von BDNF an den glutamatergen Synapsen zwischen Thalamus und lateraler Amygdala
b) Elektrophysiologische Untersuchungen der BDNF-abhängigen synaptischen Plastizität an diesen Synapsen
c) Untersuchung der Furchtkonditionierung im Zusammenhang mit dem synaptischen BDNF-Stoffwechsel

Wir planen elektrophysiologische Experimente an Hirnschnitten der Amyg­da­la von Ratten und Mäusen. Durch gleichzeitige Visualisierung der synaptischen BDNF-Sekretion mittels konfokalem Imaging von BDNF-GFP, möchten wir einen Zusammenhang zwischen BDNF-Ausschüttung (Vesikelfusion) und daraus resultierenden synaptischen Modifikationen (BDNF/TRPC-abhängige Ströme, LTP) aufzeigen. Durch getrennte Manipulation der BDNF-Expression in prä- bzw. postsynaptischen Neuronen möchten wir die LTP-Mechanismen (prä- vs. postsynaptischer TrkB, Einbau neuer AMPA-Rezeptoren) an der Thalamus-LA-Synapse klären. Durch Reduktion von BDNF in der LA in vivo (knockdown von BDNF, Überexpression inhibitorischer TrkB.T1-Rezeptoren) mit anschließender Furchtkonditionierung möchten wir klären, ob BDNF-Signalwege für dieses aversive Lernen essentiell sind.

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In diesem Projekt werden mit Hilfe von Live cell imaging-Experimenten die molekularen Mechanismen der Neuropeptid-Freisetzung in Neuronen des ZNS untersucht. Durch siRNA-vermittelten knockdown sekretorisch relevanter Proteine (z.B. CAPS 1/2, Munc 13/18 und Complexin) in kultivierten Hirnschnitten und dissoziierten Neuronen des Hippocampus soll geklärt werden, welche Funktionen diese Proteine bei der Bildung und bei der Dilatation der Fusionspore von Neuropeptid-Vesikeln und bei der Ausschüttung der Peptide (z.B. BDNF) spielen. Darüber hinaus soll die Modulation dieser sekretionsrelevanten Proteine durch die Proteinkinase A und die αCaMK II, die beide essentiell für die Neuropeptid-Sekretion sind, geklärt werden.

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BDNF (brain-derived neurotrophic factor) ist ein aus Nervenzellen des ZNS sekretiertes Peptid aus der Familie der sog. Neurotrophine. Neben der Steuerung von  Wachstums- und Überlebensfunktionen während der neuronalen Entwicklung erfüllt BDNF wichtige Funktionen als interzellulärer Botenstoff bei der synaptischen Plastizität (die Grundlage für Lern- und Gedächtnisprozesse ist) und bei der Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen.

Um diese Funk­tio­nen besser zu verstehen, ist es von zentraler Bedeutung, den Transport des Proteins entlang von Axonen und Dendriten und die lokale (synaptische) Sekretion des Faktors in situ und in vivo sichtbar zu machen. Zu diesem Zweck wird in dem vorliegenden Projekt die Generierung einer Mausmutante angestrebt, die funktionelles BDNF-YFP (yellow fluorescent protein) unter Kontrolle der endogenen regulatorischen Elemente des BDNF-Genlokus exprimiert. Dieses Mausmodell wird es erstmalig erlauben, die BDNF-Synthese und -Ausschüttung unter physiologi­schen Ex­­pres­­sions­­­bedingungen mit Hilfe hochauf­lö­sen­der Fluo­res­zenz-Mikroskopie zu ver­folgen und mit synaptischen Plastizitätsvorgängen zu korrelie­ren. Die Maus­mo­del­le sollen dann mit Mauslinien gekreuzt werden, die hu­ma­ne Pathophy­siologien mo­del­lieren (z.B. Morbus Alzheimer, Morbus Huntington). In den resultierenden doppelt-transgenen Mäu­sen können dann krankheits­relevante Verän­de­run­gen des BDNF-Stoffwechsels live analysiert werden.

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In diesem Projekt wird in einem Mausmodell des Morbus Alzheimer untersucht, wie sich die Reduktion des Neurotrophins BDNF hinsichtlich des Auftretens und des Fortschreitens des Gedächtnisverlustes bei dieser Erkrankung auswirkt.
Die häufigste Ursache für eine Demenzerkrankung ist die Alzheimersche Krankheit (AK). Ein wesentlicher Teil der Alzheimerpathologie besteht in der Bildung von Plaques, die durch den inkorrekten Abbau des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) zu zelltoxischem Aß42 entstehen. Während die histologisch nachweisbaren Plaques postum ein äußerlich sichtbares Zeichen der AK beim Menschen und in Tiermodellen darstellen, werden die degenerativen Effekte bereits durch Vorläufer der Plaques (Aß-Dimere und -Oligomere) ausgelöst. Die Mechanismen, wie die Aß-Oligomere und -Plaques zum Zelltod von Nervenzellen führen sind bislang noch weitgehend unbekannt. Allerdings vermutet man, dass es eine Reihe von Proteinen gibt, die Neurone vor der Aß-Toxizität schützen können. Eines dieser möglichen Proteine ist BDNF (brain-derived neurotrophic factor), ein von Nervenzellen endogen synthetisiertes und sekretiertes Peptid, das das Überleben und die Differenzierung von Neuronen sowie synaptische Plastizität fördert. Erste Studien in Tiermodellen zeigen, dass eine Erhöhung von exogen hinzugefügtem BDNF die toxischen Eigenschaften von Aß reduzieren und somit auch die Alzheimerpathologie verzögern kann. In wie weit ein chronischer Mangel an endogenem BDNF die Ausbildung der AK beschleunigen kann, wurde bislang noch nicht untersucht. Dieser Ansatz ist klinisch hoch relevant, da der endogene BDNF-Gehalt im Hirngewebe durch äußere Faktoren und Training (z.B. Sport, Lernen) sowohl beim Menschen als auch im Tiermodell gesteigert werden kann. In dem hier vorliegenden Projekt möchten wir die Auswirkungen eines chronischen BDNF-Mangels in heterozygoten BDNF-k.o.-Mäusen auf die Entstehung der Alzheimerpathologie und deren kognitive Folgen im Tiermodell untersuchen. Nach Abschluss der jeweiligen Verhaltensexperimente werden die für die jeweiligen Lernaufgaben relevanten Gehirnareale (z.B. Amygdala, Hippokampus) entnommen und auf Plaqueablagerungen und BDNF-Gehalt hin untersucht.

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In diesem Projekt werden die elektrischen Reizmuster in prä- und postsynaptischen Zellen glutamaterger Synapsen bestimmt, die zu einer effizienten Ausschüttung von BDNF führen und dadurch die synaptische Plastizität beeinflussen.

In dissoziierten Kulturen hippocampaler Neurone und in organotypischen Hirnschnitten des Hippocampus werden einzelne prä- oder postsynaptische Zellen zur Expression von BDNF-GFP gebracht. In parallelen elektrophysiologischen Ableitungen und fluoreszenzmikrosko­pischen Untersu­chun­gen werden die Reizparameter ermittelt, die eine BDNF-Ausschüttung bewirken. Es wird überprüft, ob diese Reizparameter die synaptische Plastizität in den glutamatergen Schaltkreisen dieser neuronalen Netzwerke vermittelt. Durch elektrophysiologische Ableitungen in CA1-Pyramidenzellen des Hippocampus wird des weiteren überprüft, ob die sogenannte "Spike Timing dependent synaptic plasticity" (STDP; Form der synaptischen Plastizität, die durch gepaarte prä- und postsynaptische Aktionspotentiale ausgelöst wird) durch BDNF vermittelt wird.

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Während pränataler und früher postnataler Entwicklungsphasen weisen unreife neuronale Netzwerke des Neocortex spontane und evozierte elektrische Aktivitätsmuster auf. Diese sehr frühen, synchronen Aktivitätsmuster tragen zur Selbstorganisation neuronaler Ensembles bei. Diese von jungen Nervenzellen und Gliazellen bereits vor der Geburt in allen Hirnregionen erzeugten Aktivitätsmuster werden als riesenhafte depolarisierende Potentiale (GDPs) oder frühe Netzwerkoszillationen bezeichnet. Ihre zellphysiologischen Mechanismen sind gut charakterisiert: die Erregungswellen werden oftmals von Ca2+-Ionen vermittelt und treten mehr oder weniger zeitgleich in sehr vielen eng benachbart liegenden Zellen auf. Nach wie vor rätselhaft ist, wozu diese Potentiale und Oszillationen dienen. Zum Einen sind sie Ausdruck eines kontinuierlich ablaufenden Selbstorganisations­prozesses. Sie helfen den jungen Zellen beim Überleben, sie bahnen wichtige Entwicklungsereignisse, und sie steuern die Genexpression. Die an diesem interdisziplinären Projekt beteiligten Arbeitsgruppen (Frau Prof. Wahle (Bochum), Prof. Luhmann (Mainz), Prof. Leßmann (Magdeburg)) konnten bereits nachweisen, dass die Potentiale die Produktion des wichtigen Nervenwachstums- und Differenzierungsfaktors BDNF steigern. Die Oszillationen sind die Auslöser der morphologischen, molekularen und physiologischen Reifung der Nervenzellen und der Nervenzellnetzwerke. Möglicherweise prägen sie sogar die Befähigung der jungen Nervenzellnetzwerke zur später einsetzenden gebrauchs- und erfahrungsabhängigen Optimierung der Netzwerkaktivität (z.B. Lernen ). In dem Gemeinschaftsprojekt zwischen den Standorten Mainz, Bochum und Magdeburg wird mit Hilfe elektrophysiologischer Methoden (Multi-Elektroden-Array, Patch-clamp-Ableitungen) sowie verschiedenen histologischen und zellbiologischen Techniken versucht, die molekularen Grundlagen für die Ausbildung früher Netzwerk-Oszillationen zu untersuchen.

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