Autoimmunerkrankungen treten in unserer Bevölkerung mit einer Prävalenz von 5-7% auf und stellen sowohl für die Patienten*innen als auch für die medizinische Betreuung und Versorgung eine große Belastung und Herausforderung dar. Neben anderen Ursachen sind auch Infektionskrankheiten in der Lage das Auftreten von Autoantikörpern hervorzurufen und Autoimmununität zu induzieren.
Bei Patienten mit moderaten und schweren COVID-19-Verläufen ist die Induktion verschiedener Autoantikörper nachgewiesen worden. Untersuchungen an größeren Bevölkerungsgruppen und über einen Zeitraum von mehreren Jahren stehen bisher noch aus. Ungeklärt ist auch, ob und in welcher Häufigkeit die zunehmende Koinzidenz von durchgeführter Immunisierung/Impfung und eventuell nachfolgender milder COVID-19-Infektion zu einer Induktion von Autoantikörpern führen kann.

An einer Kohorte von definierten Blutspender:innen der SeMaCo-Studie (Kooperation mit dem Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, dem Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie mit Blutbank und dem Institut für Sozialmedizin und Gesundheitssystemforschung) soll im Rahmen des Projektes das Auftreten definierter Autoantikörper (antinukleäre Antikörper (ANA), anti-Phospholipid-Antikörper, anti-CCP-IgG-Antikörper, anti-Gewebs-Transglutaminase-IgA-Antikörper u.a.) über einen Zeitraum von 4 Jahren (Anfang 2021 bis Ende 2024) quantifiziert werden.

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Weltweit ist die Anzahl an Patienten mit chronischen entzündlichen Alterserkrankungen in den letzten Jahren deutlich angestiegen. Dies schließt Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus, Autoimmunerkrankungen und auch neurodegenerative Erkrankungen einschließlich Demenz mit ein. Die Entwicklung und Evaluierung neuartiger präventiv und/oder therapeutisch einsetzbarer Medikamente zur Beeinflussung entzündlicher Reaktionen insbesondere bei älteren Menschen ist daher eine wichtige Aufgabe der derzeitigen Gesundheitsforschung.

Im Rahmen des Forschungsprojektes werden präklinische Untersuchungen zur Abklärung einer möglichen Neuanwendung neuartiger "T Zell-Inhibitoren" als immunsuppressive Therapeutika/Entzündungshemmer stattfinden. Weiterhin soll eine klinische Studie zur Neuanwendung eines potenten "T-Zell-Inhibitors" an Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz durchgeführt werden.
Darüber hinaus soll die Entwicklung und Validierung eines standardisierten Testsystems zur Vorhersage der immunsuppressiven Wirksamkeit von Zink-Präparaten und der neuen "T-Zell-Inhibitoren" als prädiktives diagnostisches Hilfsmittel für eine personalisierte Therapie erfolgen.

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Entzündliche Prozesse im Rahmen von Herz-Kreislauf-, Autoimmun- und neuroinflammatorischen Erkrankungen treten weltweit immer häufiger auf, insbesondere bei älteren Patienten. Die Entwicklung und Evaluierung neuartiger präventiv und/oder therapeutisch applizierbarer Wirkstoffe zur Minimierung entzündlicher immunologischer Reaktionen stellt daher eine zentrale Aufgabe der modernen Medizin dar.

Im Rahmen des Projektes sollen einerseits klinisch-zugelassene Zink-Präparate auf ihre Eignung als Modulatoren entzündlicher und neuro-inflammatorischer/neurodegenerativer Prozesse getestet werden (präklinische Aufklärung von Wirkmechanismen und klinische Studie). Weiterhin sollen neue anti-entzündliche Wirkstoffkandidaten (Hemmer der Aktivierung von T-Lymphozyten, Inhibitoren des immunregulatorischen ADAP/SKAP-Komplexes) entwickelt und in etablierten immunologischen und neuroinflammatorischen in vitro- und in vivo-Testsystemen validiert werden.

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Ziel des Kooperationsprojektes ist die Entwicklung eines anti-dsDNA-AK-Fluorescence-Linked Immunosorbent Assay (FLISA)-Testsystems für eine verbesserte Stufendiagnostik systemischer Autoimmunerkrankungen, insbesondere der SLE.  Die Analyse und Quantifizierung des dsDNA-FLISA-Assays soll fluoreszenzbasiert auf der von der Firma GA Generic Assays entwickelten AKLIDES-Plattform erfolgen. Die Firma GA wird das FLISA-Testsystem für den Nachweis von AAK gegen dsDNA aufbauen und die dazugehörige Software für das AKLIDES entwickeln. Durch die Verwendung von Kinetoplast DNA soll die Sensitivität des Assays entscheidend erhöht werden. Die AG Anderer beschäftigt sich mit der Kultivierung von Crithidia luciliae und fasciculata, um aus diesen Flagellaten die dsDNA-haltigen Kinetoplasten zu isolieren. Daneben wird die Arbeitsgruppe dsDNA aus verschiedenen humanen Zelllinien (z. B. Hep-2, Jurkat) isolieren, die auch als Grundlage für den Aufbau eines dsDNA-FLISA verwendet werden soll. Die AG Reinhold wird die Einzelkomponenten und Prototypen der entwickelten neuartigen anti-dsDNA/Kinetoplast-FLISA-Testsysteme validieren und auf ihre Eignung zur serologischen Routinediagnostik evaluieren.

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Gegenstand des Projektes ist die Entwicklung von ELISAs zur Quantifizierung der vier Isoformen des Glycoproteins 2, einem neuen Marker für gastrointestinale Erkrankungen, in Seren von Patienten mit Pankreatitis. Es soll untersucht werden, ob es Korrelationen zwischen dem Gehalt an Isoformen des GP2 im Blut und den verschiedenen klinischen Erscheinungsformen der Pankreatitis gibt. Ziel ist die Verbesserung der Differentialdiagnose der Pankreatitis.

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Die Diagnostik von Autoantikörpern erfolgt routinemäßig durch indirekte Immunfluoreszenzteste (IFT, Screening-Test) mit verschiedenen Zellen und Geweben als Substrat und Enzyme-linked Immunosorbent Assays (ELISA). Die in den letzten Jahren wachsende Anzahl relevanter Autoantikörper für die Diagnostik von Autoimmunerkrankungen erfordert die Entwicklung von Testsystemen, die mehrere Parameter in einem Ansatz bestimmen können. Dazu gehören Mikropartikel-basierte Immunoassays die oft als Bestätigungstest eingesetzt werden. Eine Kombination der positiven Eigenschaften von Screening (IFT)- und Bestätigungstesten (Mikropartikel-Assay) sollte zu einer verbesserten Diagnostik und zu einer höheren Kosteneffizienz führen. Im vorliegenden Projektantrag soll ein automatisierter Zell-Mikropartikel-Kombinationsassay (ZMK) für die Detektion antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper (ANCA) entwickelt werden.

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Die Multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) insbesondere junger Erwachsener. Aufgrund des meist frühen Krankheitsbeginns um das 30. Lebensjahr und ihres unvorhersagbaren, oft lebenslangen Verlaufes, ist die MS nicht nur eine individuell extrem belastende Erkrankung, sondern stellt auch ein sozialmedizinisch und ökonomisch relevantes Problem dar. Verschiedene Arbeitsgruppen wiesen in den letzten Jahren eindeutig nach, dass die Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, CD26), die Aminopeptidase N (APN, CD13) und/oder andere DP IV- bzw. APN-ähnliche Peptidasen (DP2, DP8, DP9, cAAP) an der Immunregulation T-Zell-vermittelter Autoimmunerkrankungen, wie der MS beteiligt sind. Im Tiermodell der MS, der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), konnte im Rahmen von PharmaMD gezeigt werden, dass eine Therapie mit neuartigen, in den letzten Jahren an der IMTM GmbH entwickelten, dualen Inhibitoren der DP IV- und APN-Enzymaktivität den Schweregrad dieser Erkrankung signifikant vermindert. Die Wirkung dieser Immuntherapie wurde bisher über die Induktion des immunsuppressiven Zytokins TGF-ß1 und die Aktivierung CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen (Treg) diskutiert. Neuere Daten unserer Arbeitsgruppe belegen darüber hinaus die Inhibitor-vermittelte Induktion des immunmodulierenden Zytokins Interleukin-16 (IL-16) und die Hemmung Interleukin-17 (IL-17)-produzierender autoreaktiver Th17-Zellen.   Im Rahmen des vorliegenden Forschungsvorhabens sollen diese Wirkmechanismen der kombinierten Hemmung der enzymatischen Aktivitäten von DP IV und AP N  im Tiermodell der chronischen EAE der Maus, weiter aufgeklärt werden.    Dazu sind Untersuchungen vorgesehen: 1.) zur Optimierung der Therapie der chronischen EAE an SJL/J-Mäusen mit ausgewählten dualen DP IV/APN-Inhibitoren; 2.) zum Einfluss der Therapie der chronischen EAE mit diesen Inhibitoren auf:  a) die Produktion des immunmodulierenden Zytokins IL-16 in vivo;  b) die Expression und Funktion CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen, welche eine Unterdrückung der Autoimmunität bewirken;  c) die Produktion des immunsuppressiven Zytokins TGF-ß1 und  d) die IL-17-Produktion und Expression autoreaktiver Th17-Zellen; 3.) zum molekularen Mechanismus der DP IV/APN-Inhibitor-induzierten IL-16-Induktion in vitro.

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Die Multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten Erkrankungen des Zentral-nervensystems (ZNS) insbesondere junger Erwachsener. Aufgrund des meist frühen Krankheitsbeginns um das 30. Lebensjahr und ihres unvorhersagbaren, oft lebenslangen Verlaufes, ist die Multiple Sklerose nicht nur eine individuell extrem belastende Erkrankung, sondern auch ein sozialmedizinisch und ökonomisch relevantes Problem. Bisherige in vitro- und in vivo-Untersuchungen belegen eindeutig, dass die Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, CD26) und die Aminopeptidase N (APN, CD13) bei der Immunregulation T-Zell-vermittelter Autoimmunerkrankungen, wie der Multiplen Sklerose, eine Schlüsselfunktion einnehmen. Im Tiermodell der Multiplen Sklerose, der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), wurde nachgewiesen, dass eine Therapie mit neuartigen, in den letzten Jahren an der IMTM GmbH entwickelten, dualen Inhibitoren der DP IV- und APN-Enzymaktivität den Schweregrad der Erkrankung signifikant vermindert. Bisherige in vitro-Untersuchungen zeigten als Wirkmechanismen dieser Immuntherapie sowohl die Induktion des immunsuppressiven Zytokins TGF-ß1 und des Neurotrophins Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) als auch die Aktivierung CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen auf. Im Rahmen des vorliegenden Forschungsvorhabens sollen die Wirkmechanismen der kombinierten Hemmung der enzymatischen Aktivitäten der DP IV und der AP N in vivo, im Tiermodell der chronischen EAE der Maus, weiter aufgeklärt werden. Dazu sind Untersuchungen vorgesehen: 1.) zur Optimierung der Therapie der chronischen EAE an SJL/J- und C57BL/6-Mäusen mit ausgewählten dualen DP IV/APN-Inhibitoren im Vergleich zu derzeitigen Standardtherapeutika der Multiplen Sklerose wie IFN-ß und intravenösen Immunglobulinen; 2.) zum Einfluss der Therapie der chronischen EAE mit ausgewählten dualen Inhibitoren auf: a) die Expression und Funktion CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen, b) die Produktion des immunsuppressiven Zytokins TGF-ß1 und c) die Produktion des Neurotrophins BDNF; 3.) zur therapeutischen Wirksamkeit CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen, die in vitro mit dualen DP IV/APN-Inhibitoren stimuliert wurden, im Tiermodell der chronischen EAE.

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Die Therapie des Schlaganfalls, einer Erkrankung, die sehr hohe Pflegekosten verursacht und die dritthäufigste Todesursache darstellt, gestaltet sich aufgrund fehlender medikamentöser Behandlungsmöglichkeiten grundsätzlich problematisch. Die Wirkung potentieller Therapeutika sollte idealer weise neuroprotektiv und antientzündlich sein.  In Vorarbeiten ist gezeigt worden, dass synthetische Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV (DP IV) einerseits antientzündlich/immun-suppressiv und andererseits auch neuroprotektiv wirken. Im Mittelpunkt der geplanten Untersuchungen steht die weitere Aufklärung der Rolle der enzymatischen Aktivität der DP IV und DP IV-ähnlicher Enzyme bei der Regulation neuroprotektiver Prozesse nach einem Schlaganfall. Dazu soll erstmals das Modell einer DP IV-defizienten Maus genutzt werden. Das betrifft Untersuchungen:1.) zum Vergleich der Stärke und des Charakters der Schadensausbildung einer fokalen Ischämie an DP IV-knockout-Mäusen und entsprechenden Wildtypmäusen; 2.) zur Expression der DP IV und von Enzymen mit ähnlicher Aktivität im ZNS von gesunden Wildtyp- und DP IV-knockout-Mäusen (Altersabhängigkeit) sowie nach einer fokalen Ischämie an Wildtyp- und DP IV-knockout-Mäusen;3.) zur therapeutischen Beeinflussung induzierter fokaler Ischämien an DP IV-knockout-Mäusen und entsprechenden Wildtypmäusen durch Applikation eines synthetischen DP IV-Inhibitors.

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Ein bedeutender Teil gut- und bösartiger dermatologischer Erkrankungen geht mit einer Hyperproliferation und mit veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten einher. Zu ihnen gehören benigne fibroblastäre Hyperproliferationszustände wie hypertrophe Narben und Keloide. In eigenen Vorarbeiten ist gezeigt worden, dass synthetische Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV (DP IV) und der Aminopeptidase N (APN) einerseits die DNA-Synthese von Fibroblasten dosisabhängig hemmen und andererseits immunsuppressiv wirken können. Der  Einsatz von DP IV- oder/und APN-Inhibitoren würde bei diesen Erkrankungen vor allem in den frühen Stadien eine gänzlich neuartige, vorraussichtlich sehr effektive sowie kostengünstige Therapieform und eine wertvolle Alternative zu den bestehenden Therapiekonzepten darstellen. Im Mittelpunkt der geplanten Untersuchungen steht die weitere Aufklärung der Rolle der enzymatischen Aktivität der DP IV und der APN bei der Regulation der Hyperproliferation und Differenzierungvon Fibroblasten und damit letztendlich die Beantwortung der Frage, ob die Applikation von DP IV- und/oder APN-Inhibitoren eine alternative Therapie zur Behandlung von hypertrophen Narben und/oder hypertrophen Narben darstellt.Dazu sollen untersucht werden:1.) die Wirkung von Inhibitoren der DP IV und/oder der APN auf die Proliferation (DNS-Synthese) und Zytokinproduktion (TGF-ß1, TGF-ß2, IL-6, IL-8) humaner Fibroblasten aus gesunder Haut und aus Keloiden bzw. hypertrophen Narben;2.) die Wirkung von Inhibitoren der DP IV und/oder der APN auf die Kollagensynthese und den Matrixauf- und -abbau von Fibroblasten in vitro;3.) die Wirkung ausgewählter Inhibitoren der DP IV und/oder der APN in einem tierexperimentellen Modell für Keloide.

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Die Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, CD26) nimmt eine Schlüsselfunktion bei der Aktivierung und Proliferation von Immunzellen, insbesondere von T Lymphozyten, ein. Ziel des Projektes ist die weitere Aufklärung der Rolle der enzymatischen Aktivität der DP IV bei der Aktivierung und Proliferation von T Lymphozyten. Das betrifft Untersuchungen:1.) zur Interaktion der DP IV mit dem Thromboxan A2 Rezeptor als potentiellem inhibitorischen Liganden;  2.) zur Identifizierung weiterer endogener inhibitorischer Liganden der DP IV, sowie3.) zum Mechanismus der DP IV Inhibitor vermittelten therapeutischen Effekte am Tiermodell der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE).

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Erste in vitro- und in vivo-Untersuchungen belegten eindeutig, dass die Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, CD26) und die Aminopeptidase N (APN, CD13) bei T-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen, wie der Multiplen Sklerose (MS), eine wichtige Rolle spielen und auch bei der Regulation der Proliferation von Keratinozyten einen zentralen Platz einnehmen. Inhibitoren der DP IV und/oder der AP N könnten somit zur Therapie der Multiplen Sklerose und/oder der Psoriasis geeignet sein.Im Rahmen des vorliegenden Forschungsvorhabens soll anhand von in vitro- und in vivo-Untersuchungen geklärt werden, ob die kombinierte Gabe von Inhibitoren der DP IV und der AP N eine mögliche alternative Therapieform bei diesen Erkrankungen darstellt.

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Das Ziel des Forschungsprojektes besteht in der Beantwortung der Frage nach einer möglichen Rolle der membrangebundenen Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, CD26, EC 3.4.14.5) bei der Wundheilung.Es sollen folgende Fragen geklärt werden:1. Ist die DP IV auf humanen Keratinozyten exprimiert?2. Beeinflussen Effektoren der DP IV (synthetische Inhibitoren) die DNS-Synthese (Zellproliferation) von Keratinozyten? Ist die Zytokinproduktion dieser Zellen in Gegenwart von DP IV-Inhibitoren verändert?3. Gibt es signifikante Unterschiede im Zytokinmuster in Plasmen und Wundsekreten von Patienten mit Operationswunden und von Patienten mit Ulcus cruris venosum?

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