Die Projekte SI-2 und SI-3 dienen in erster Linie dazu, jungen und vielversprechenden Immunolog*Innen die Möglichkeit zu schaffen, eigene und eigenständige Forschergruppen unter dem Dach des Instituts für Molekulare und Klinische Immunologie zu etablieren und diese zu internationalem Spitzennieveau auszubauen.

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Weltweit ist die Anzahl an Patienten mit chronischen entzündlichen Alterserkrankungen in den letzten Jahren deutlich angestiegen. Dies schließt Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus, Autoimmunerkrankungen und auch neurodegenerative Erkrankungen einschließlich Demenz mit ein. Die Entwicklung und Evaluierung neuartiger präventiv und/oder therapeutisch einsetzbarer Medikamente zur Beeinflussung entzündlicher Reaktionen insbesondere bei älteren Menschen ist daher eine wichtige Aufgabe der derzeitigen Gesundheitsforschung.

Im Rahmen des Forschungsprojektes werden präklinische Untersuchungen zur Abklärung einer möglichen Neuanwendung neuartiger "T Zell-Inhibitoren" als immunsuppressive Therapeutika/Entzündungshemmer stattfinden. Weiterhin soll eine klinische Studie zur Neuanwendung eines potenten "T-Zell-Inhibitors" an Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz durchgeführt werden.
Darüber hinaus soll die Entwicklung und Validierung eines standardisierten Testsystems zur Vorhersage der immunsuppressiven Wirksamkeit von Zink-Präparaten und der neuen "T-Zell-Inhibitoren" als prädiktives diagnostisches Hilfsmittel für eine personalisierte Therapie erfolgen.

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The Src family kinase (SFK) Lck is crucial for T cell receptor (TCR)-mediated signaling. Lck’s activity is regulated via phosphorylation of tyrosine residues Y394 and Y505, which also regulate the conformation of Lck. Taking advantage of sophisticated FLIM/FRET measurements and biochemical analyses we have shown that de novo phosphorylation of Lck-Y394 upon TCR engagement is mandatory to induce T cell activation. Moreover, constitutively active/open Lck (a Y505F mutant) only activates T cells if the TCR is simultaneously engaged by antigen. A major goal of this proposal is to understand how the TCR and Lck together orchestrate the activation of membrane proximal T cell signaling employing novel biochemical, cellular and mouse models.

Beyond Y505 and Y394, Lck possesses additional amino acids which are involved in the regulation of its activity. However, the function of these sites for TCR-mediated signaling and T cell activation is not understood. Recently we obtained knock-in mice expressing Y192F and Y192E mutants of Lck. We show that the Y192E mutation severely alters thymic development of T cells. The in depth analysis of the Y192E mouse and the functional/biochemical characterization of Lck-Y195E is an additional goal of our proposal. We have also shown that conserved cysteines (in particular C476) play a role in the regulation of Lck. A further goal is thus to investigate the functional role of these residues in T cells. We recently obtained a knock-in mouse expressing a C476A mutant Lck, which we will phenotypically and functionally characterize during the 3^rd funding period of CRC854. Altogether we expect that our project will shed new light into the long lasting question how the function of Lck is regulated by posttranslational modifications. We believe that a deeper molecular understanding of the TCR-Lck interplay leading to ITAM phosphorylation might open new perspectives to modulate T cell activation in auto-immune diseases and/or to construct better chimeric antigen receptors (CARs) for cancer immunotherapy.

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The immune system is a highly mobile safeguard system constantly patrolling the whole body (including the CNS). Complex molecular signaling networks and communication processes control the generation of immune cells, their homeostasis as well as their tissue-specific functions in a spatiotemporal manner. Recent insights into the molecular mechanisms regulating the immune response have led to exciting new translational and therapeutic approaches such as immunotherapy of cancer and immunomodulation in inflammatory diseases. However, there is still a continuous need to further our understanding of the molecular organization and communication processes within the immune system.

CRC854 aims at elucidating the molecular basis of communication processes and networks that regulate immune responses in health and disease. To this end, the individual projects assess molecular mechanisms of immune cell communication at the intracellular, the intercellular and the organ level by using and developing state of the art biochemical, genetic and imaging technologies.

Immunology in Magdeburg is well known for its strength in signal transduction research, which was already the central theme of the CRC854-preceding FOR521 (DFG-funded from 2003 to 2009). CRC854 builds on and extends this well-established local expertise to analyze in-depth the molecular organization and dynamics of immunological communication processes.

During the 2^nd funding period, a number of important new insights into the molecular mechanisms regulating immune-cell communication were made. For example, A20 and B12 identified inter- and intracellular signaling networks regulating the activation of integrins under physiological (e.g. during T-cell activation, B12) or pathophysiological conditions (e.g. in JAK2-V617F-positive myeloproliferative neoplasia, A20), while B26 obtained novel and exciting insights into the molecular mechanisms underlying Graft-versus-Host Disease (GvHD). It is planned to translate these results into clinical trials during the 3^rd funding period.

A novel reporter mouse ("Catchup”-mouse, carrying red fluorescent neutrophils) was established during the 1^st funding period (TP06E) and used to analyze intercellular communication processes in stroke (Z01) or malignant melanoma (A27). In addition, molecular tools (biosensors) generated during the 1^st funding period were optimized during the 2^nd funding period allowing analysis of dynamic changes of signaling molecules regulating proximal signaling steps of T-cell activation (B19) or the interaction between cells of the immune system and invading pathogens (Z01).

The knowledge as well as the molecular and genetic toolboxes generated during the 2^nd funding period provide the basis for the research that CRC854 proposes for the 3^rd funding period. Again, the planned research program of CRC854 is divided into:

Research Area A: "Molecular and cellular communication in inflammation and infection"

and

Research Area B: "Molecular and cellular regulation T lymphocytes”.

These two Areas are linked by the TWIN projects of CRC854, which address the question how communication between the immune system and the CNS is molecularly regulated.

The Area A projects follow the concept that - depending on the specific context - the immune system has to operate both in organ- and pathogen-specific modes of action. However, a comprehensive understanding of the molecular mechanisms regulating organ/tissue-specific immune responses and context/tissue-dependent functional adaptations of immune and non-immune cells is still missing.

Thus, all Area A projects aim at studying the molecular mechanisms of intra- and intercellular communication processes with a focus on organ-specific (brain, liver, kidney, hematopoietic system, skin), as well as pathogen- or malignancy-specific contexts.

The Magdeburg expertise in signal transduction research and in vivo investigation of signaling processes/immune cell dynamics is of central importance for the Area B projects, which focus on different signaling pathways and their impact on T cell development, T cell activation and T cell effector functions. Profound expertise in biochemistry will be combined with novel in vivo signaling reporter systems (biosensors) to study signaling processes regulating the dynamics of T cell differentiation or their local and systemic interactions with other cells.

The TWIN projects of CRC854 - embedded in both Area A and Area B and connecting them - result from the paradigm shift that the brain can no longer be viewed as an immune-privileged organ, separated from the immune system by the blood-brain barrier. Instead it is now well established that the CNS and the immune system constantly interact with each other and influence each other’s functions. The TWIN projects have their roots in RTG1167 (funded from 2005 until 2015).

Two former PhD students of RTG1167 head TWIN project A30N during the 3^rd funding period. Notably, the Medical Faculty has declared "TWIN-related research” to be an integral part of its research profile and founded a new "Institute of Inflammation and Neurodegeneration” (IIN) in 2016. The director of the IIN, Prof. Ildiko Dunay, will co-head TWIN projects A25 and A28N during the 3^rd funding period.

Taken together, CRC854 aims to understand the molecular mechanisms of signal processing during physiological and pathophysiological immune responses, and to connect intracellular signaling mechanisms with the dynamics of intercellular interactions. To achieve these goals, CRC854 will create added value by combining the local expertise in the fields of immunology and neuroscience. In addition, CRC854 did and further will establish new model systems and methodologies for the investigation of molecular mechanisms determining immune activation and dysregulation. It is expected that CRC854, integrated research training group MGK854, and the newly installed M.Sc. program "Immunology” will continue to impose a major impact on the field of molecular immunology.

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Inter- und intrazelluläre Kommunikationsprozesse stellen die Grundlage für die Funktion des Immunsystems dar. Die Frage, wie die intra- und interzelluläre Kommunikation im Immunsystem auf molekularer Ebene gesteuert wird, ist von zentraler Bedeutung für das Verständnis physiologischer und pathophysiologischer Immunreaktionen. Dieser Fragestellung widmet sich der Sonderforschungsbereich (SFB) 854.

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Einige der in der Forschergruppe 521 "Beeinflussung immunologischer Prozesse durch membrannahe Signalmodule" beantragten Forschungsprojekte befassen sich mit der molekularen, biochemischen und funktionellen Charakterisierung von Adapterproteinen. Diese Proteine besitzen bis zu 10 so genannte TBSMs (Tyrosine Based Signaling Motifs). Die TBSMs in den verschiedenen Adapterproteinen werden nach Stimulation von Immunorezeptoren oder akzessorischen Rezeptoren (TCR, BCR, CD4, CD28 etc.) phosphoryliert und dienen dann als Bindungsstellen für die SH2-Domänen weiterer intrazellulärer Adapter- und Effektormoleküle (z.B. Grb2, Gads, PLC gamma u.a.). Die Adapterproteine stellen also die molekulare Verbindung zwischen der Zelloberfläche und den intrazellulären Signalwegen her, in dem sie signalübertragende Proteinkomplexe an der Innenseite der Plasmamembran organisieren

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Im Teilprojekt Z der Forschergruppe ist die zentrale Verwaltung und Koordination der Forschergruppe 521 zusammengefasst. Im Folgenden werden die Aufgaben tabellarisch aufgeführt: - Verwaltung und Überwachung der Mittel der Forschergruppe - Abrechnungen und Bilanzierungen in Zusammenarbeit mit der DFG und dem Dezernat Finanzen und Rechnungswesen des Universitätsklinikums Magdeburg - Betreuung des Personals in Zusammenarbeit mit dem Dezernat Personal des Universitätsklinikums Magdeburg (Einstellungen, Stellenänderungen, Kündigungen etc.) - Bearbeitung und Bewilligung von Kongress- und Vortragsreisen, Arbeitsbesuchen und die damit verbundene Abrechnung der Reisekosten - Organisation und Abrechnung der Reisen zu den Kooperationspartnern z.B. in der tschechischen Republik - Betreuung von Gastwissenschaftlern und Seminargästen (Reise, Unterbringung, Gastwissenschaftlerverträge mit der Fakultät etc.) - Dokumentation von Veröffentlichungen und Vortragsveranstaltungen - Öffentlichkeitsarbeit - Erstellung des Ergebnisberichtes und des Fortsetzungsantrages. - Auffindung neuer thematischer Forschungsansätze und Trends - Vorbereiten und Organisation vorgesehener Workshops und eines internationalen Symposiums

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Während der Reifung und Differenzierung von Lymphozyten sowie bei der Ausübung ihrer Effektorfunktion spielen Zelladhäsionsmoleküle wie z.B die Integrine eine wichtige Rolle. Integrin-vemittelte Adhäsionsprozesse können durch Chemokine sowie über antigenspezifische Rezeptoren (B- oder T-Zellrezeptor) induziert werden. Die notwendigen Signale erhalten die Integrine von den Antigen- oder Chemokinrezeptoren über intrazelluläre Signalkaskaden, die durch zytosolische und transmembranöse Adaptermoleküle gesteuert werden. Zu den zytosolischen Adapterproteinen zählt auch das von unserer Arbeitsgruppe erstmals beschriebene, ubiquitär vorkommende Molekül SKAP-HOM. Während der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass SKAP-HOM-defiziente Mäuse einen B-Zell-Proliferationsdefekt, eine verminderte Immunglobulinproduktion, eine erniedrigte Adhäsion nach B-Zellrezeptor-Stimulation sowie einen milderen Verlauf der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) aufweisen. Im Rahmen des beantragten Forschungsvorhabens ist nunmehr eine Untersuchung des molekularen Mechanismus dieser Defekte geplant. Insbesondere soll dabei der Frage nachgegangen werden, welche Rolle SKAP-HOM bei der Interaktion von B-Zellen und T-Zellen während der Antigenpräsentation spielt und ob SKAP-HOM für die adäquate Ausbildung der immunologischen Synapse erforderlich ist. Die gewonnnen Ergebnisse könnten, neben der Aufklärung essentieller Signaltransduktionsprozesse während der Immunantwort, neue Optionen für die therapeutische Beeinflussung von Immunreaktionen aufzeigen

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Nach Erkennung von Antigenen durch den klonotypischen T-Zellrezeptor (TCR) wird in T-Lymphozyten eine Kaskade biochemischer Ereignisse eingeleitet, die letztendlich zur Aktivierung und Differenzierung dieser Zellen führt. Entsprechend der heute akzeptierten Modellvorstellung besteht das erste biochemische Ereignis nach Stimulation des TCR darin, dass Protein-Tyrosinkinasen (PTK) der so genannten Src-Familie (in T-Zellen Lck und Fyn) aktiviert werden, die in der Folge eine Reihe intrazellulärer Substrate phosphorylieren und so das initiale Signal durch die Plasmamembran hindurch in das Zellinnere weiterleiten. Die molekularen Mechanismen, die diesen Prozessen zu Grunde liegen, wurden in den letzten Jahren im Grundsatz aufgeklärt. Ein nach wie vor ungeklärtes Problem stellt allerdings die Frage dar, wie die Src-Tyrosin Kinasen Lck und Fyn nach Stimulation des TCR aktiviert werden. Dieser Frage soll in dem beantragten Projekt durch die Anwendung geeigneter Knock-out Maus-Modelle nachgegangen werden.

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Ziel dieses Vorhabens ist es, die Wirkungen von Opioiden auf Immuneffektorzellen besser zu verstehen. Dies ist von großer praktischer Bedeutung, sind doch immunsuppressive bzw modulatorische Effekte bedeutende Nebenwirkungen einer Opiattherapie. Am Beispiel von T-Zellen soll die zelluläre Lokalisation der Rezeptorproteine in Immunzellen analysiert werden. Dabei soll untersucht werden, ob nach Ligandenbindung die Rezeptorproteine in den T-Zellen ähnlich wie in neuronalen Zellen phosphoryliert, desensitisiert und internalisiert werden. Weiterhin sollen molekulare Mechanismen aufgezeigt werden, die immunmodulatorischen Effekten von Opioiden zugrundeliegen, insbesondere Effekte von Opioiden auf die Signaltransduktion des TCR. Hierzu sollen die intrazellulären Moleküle, die den Crosstalk zwischen dem G-Protein gekoppelten µ-Opioidrezeptors und dem ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) -gesteuerten TCR vermitteln, analysiert werden. An TCR-transgenen, µ-opioidrezeptor-defizienten Mäusen soll die immunmodulatorische Rolle der Opioide in vivo charakterisiert werden. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die der Immunsuppression von T-Zellen durch Opiate zu Grunde liegen ist von hoher medizinischer Relevanz, insbesondere bei der Schmerzbehandlung von Tumorpatienten. Perspektivisch können sich neue Ansätze für eine immunsuppressiv-freie Opiattherapie ergeben.

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Organotypische Kulturen des Thalamus benötigen um langfristig zu überleben eine biologische Aktivität, die aus dem neonatalen Cortex freigesetzt wird. In vorangegangenen Studien konnten wir diese Aktivität als survival-promoting peptide (SPP) / Y-P30 identifizieren. Bei der initialen Charakterisierung seiner Eigenschaften konnten wir zeigen, dass Y-P30 profunde Effekte auf das Neuritenwachstum und das Überleben von Neuronen in Kultur hat. Interessanterweise wird das Peptid nicht im pränatalen Gehirn selbst synthetisiert, sondern während der Schwangerschaft in maternalen mononukleären Blutzellen. Von dort gelangt es über das Blutserum u.a. zu den neuronalen Zellen des embryonalen Cortex. Ziel unserer Arbeiten ist es nun, die Transkriptionsregulation der Y-P30 Genexpression unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen besser zu verstehen sowie die zellbiologische Funktion des Faktors während der neuronalen Entwicklung und nach Schädigung des Nervensystems aufzuklären.

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Lipid-rafts sind in der Plasmamembran eukaryotischer Zellen situiert und weisen eine spezielle Lipid/Cholesterol-Komposition auf, die eine molekulare Plattform für die Initiation von Signalprozessen darstellen. In der Infektion von Epithelzellen mit humanpathogenen Keimen, wie z.B. Helicobacter pylori, der das Magenepithel kolonisiert und in Patienten chronische Entzündungen sowie Neoplasien verursacht, sind Lipid-rafts an der Aktivierung von Signalprozessen maßgeblich beteiligt. In dem beantragten Projekt soll die Bedeutung des transmembranösen und Lipid-raft -lokalisierten Adaptor-Proteins NTAL (Non T Cell Activation Linker) für die molekulare Pathogenese im Detail untersucht werden. Neben neuen Einblicken in die molekularen Mechanismen der H. pylori-induzierten Pathogenese der chronischen Entzündung und intraepithelialer Neoplasien des Magens, sollen die Untersuchungen zur Entwicklung neuer therapeutischer und/oder diagnostischer Strategien beitragen.

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Die Funktion und/oder die Aktivität immunologisch kompetenter Zellen wird nicht nur durch die in ihnen genetisch festgelegten funktionellen Programme (= Helfer-T-Zelle, zytotoxische T-Zelle, B-Zelle, Monozyt, dendritische Zelle) bestimmt, sondern in besonderem Maße auch durch das lokale Milieu, in dem sich die Zellen zu einem gegebenen Zeitpunkt aufhalten. Ein wichtiges Beispiel für einen lokal gesteuerten immunologischen Regulationsprozess stellt das Immunsystem des Darmes dar. Die immunkompetenten Zellen des Darmes werden permanent mit Nahrungsmittelantigenen konfrontiert. Dennoch verhalten sich Darmlymphozyten beim gesunden Menschen nichtreaktiv bzw. anerg. Diese Nichtreaktivität zeigt sich z.B. darin, dass ex vivo frisch isolierte Darmlymphozyten in vitro nicht aktiviert werden können. Werden die ex vivo entnommenen Zellen jedoch vor der in vitro-Stimulation für 24 Stunden in normalem Kulturmedium (= einem anderen lokalen Milieu) inkubiert, so erhalten sie ihre Reaktivität wieder. Hieraus folgt, dass das lokale Milieu Darm, die Fähigkeit des Immunsystems, auf externe Reize zu reagieren, moduliert. Wird die Nichtreaktivität der Darmlymphozyten durchbrochen, so entstehen Erkrankungen wie Colitis ulcerosa oder M. Crohn. Die molekularen Mechanismen, die zur Induktion der Nichtreaktivität im gesunden Darm bzw. zum Verlust der Nichtreaktivität im kranken Darm führen, sind weitgehend unbekannt. Ihre Entschlüsselung wird das Verständnis für die Aufrechterhaltung der Homöostase im Immunsystem und für die Pathophysiologie immunologisch vermittelter Erkrankungen des Verdauungstraktes erheblich bereichern. In dem hier beantragten Projekt soll die Rolle eines von uns identifizierten transmembranösen Adapterproteins, TRIM (T-cell Receptor Interacting Molecule) im Hinblick auf die Homöostase des Immunsystems des Darmes und auf das Migrations- und Homingverhalten von T-Zellen untersucht werden.

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Die kontinuierliche Zirkulation von Leukozyten im Körper wird über eine Familie von Peptiden, den Chemokinen, gesteuert. Chemokine spielen aber auch eine wichtige Rolle bei Autoimmunerkrankungen wie Asthma, Arteriosklerose und der Invasion von Tumorzellen ins Gewebe. Die chemokinvermittelte Migration ist abhängig von Zytoskelettveränderungen in der Zelle, der Zellpolarisierung und der integrininduzierten Adhäsion dieser Zellen gegenüber dem Substratum. Mit diesem Forschungsvorhaben sollen Signal übertragende Faktoren identifiziert und charakterisiert werden, die bei der CXCL-12 (SDF-1) vermittelten Adhäsion und Migration von T-Zellen eine Rolle spielen.

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Mathematische Modelle in Kombination mit biochemischen Experimenten ermöglichen ein ganzheitliches Verständnis und die gleichzeitige Analyse der sehr komplexen Signaltransduktionsvorgänge in eukaryontischen Zellen. Im Rahmen des vorliegenden Forschungsvorhabens soll in Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Dynamik komplexer Systeme ein mathematisches Modell entwickelt werden, das die durch die Bindung von MHC:Peptid-Komplexen an den T-Zellrezeptor (TCR) induzierte Aktivierung der MAP Kinase (ERK) in T Lymphozyten beschreibt. Der dynamische Verlauf der ERK-Aktivierung spielt unter anderem eine wichtige Rolle bei Selektionsprozessen im Thymus. Mit Hilfe des integrierten Ansatzes aus mathematischem Modell und biochemischen Experimenten soll neben der Rolle der MHC:Peptid Affinität in Hinblick auf das ERK-Signal auch die Rolle des Korezeptors CD28 sowie die Rolle der transmembranösen Adaptermoleküle NTAL und SIT bei der Signalübertragung untersucht werden. Zielsetzung dieses Projektes ist das quantitative Verständnis der Dynamik der TCR induzierten ERK-Aktivierung als Funktion der oben genannten Parameter.

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Einige der in der Forschergruppe 521 "Beeinflussung immunologischer Prozesse durch membrannahe Signalmodule" beantragten Forschungsprojekte befassen sich mit der molekularen, biochemischen und funktionellen Charakterisierung von Adapterproteinen (Teilprojekte 1-5, 8). Diese Proteine besitzen bis zu 10 so genannte TBSMs (Tyrosine Based Signaling Motifs). Die TBSMs in den verschiedenen Adapterproteinen werden nach Stimulation von Immunorezeptoren oder akzessorischen Rezeptoren (TCR, BCR, CD4, CD28 etc.) phosphoryliert und dienen dann als Bindungsstellen für die SH2-Domänen weiterer intrazellulärer Adapter- und Effektormoleküle (z.B. Grb2, Gads, PLC gamma u.a.). Die Adapterproteine stellen also die molekulare Verbindung zwischen der Zelloberfläche und den intrazellulären Signalwegen her, in dem sie signalübertragende Proteinkomplexe an der Innenseite der Plasmamembran organisieren.

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Im Teilprojekt Z der Forschergruppe ist die zentrale Verwaltung und Koordination der Forschergruppe 521 zusammengefasst. Im Folgenden werden die Aufgaben tabellarisch aufgeführt:- Verwaltung und Überwachung der Mittel der Forschergruppe- Abrechnungen und Bilanzierungen in Zusammenarbeit mit der DFG und dem Dezernat Finanzen und Rechnungswesen des Universitätsklinikums Magdeburg - Betreuung des Personals in Zusammenarbeit mit dem Dezernat Personal des Universitätsklinikums Magdeburg (Einstellungen, Stellenänderungen, Kündigungen etc.)- Bearbeitung und Bewilligung von Kongress- und Vortragsreisen, Arbeitsbesuchen und die damit verbundene Abrechnung der Reisekosten- Organisation und Abrechnung der Reisen zu den Kooperationspartnern z.B. in der tschechischen Republik- Betreuung von Gastwissenschaftlern und Seminargästen (Reise, Unterbringung, Gastwissenschaftlerverträge mit der Fakultät etc.)- Dokumentation von Veröffentlichungen und Vortragsveranstaltungen - Öffentlichkeitsarbeit- Erstellung des Ergebnisberichtes und des Fortsetzungsantrages.- Auffindung neuer thematischer Forschungsansätze und Trends- Vorbereiten und Organisation des für 2004 vorgesehenen Workshops und des in 2005 geplanten internationalen Symposiums

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Damit Lymphozyten ihre Effektorfunktion ausüben können, benötigen sie einen primären Stimulus, der über antigenspezifische Rezeptoren (T- oder B-Zellrezeptor) vermittelt wird, sowie kostimulatorische Signale, die durch Stimulation akzessorischer Rezeptoren wie CD28, CD2 etc. erzeugt werden. Die Frage, wie signaltransduzierende Oberflächenrezeptoren an intrazelluläre Signalwege angeschlossen werden und welche Moleküle hieran beteiligt sind, ist nicht vollständig geklärt. Unserer Arbeitsgruppe ist es in den letzten Jahren gelungen, eine neue Gruppe integraler Transmembranmoleküle, die transmembranösen Adapterproteine, zu identifizieren, die unmittelbar nach Stimulation des TCR oder des BCR an mehreren zytoplasmatischen Tyrosinresten phosphoryliert werden und dann intrazelluläre Adapter und Effektormoleküle an die Innenseite der Plasmamembran rekrutieren. Ein Teil dieser Proteine ist in sogenannten GEMs oder lipid rafts angereichert und scheint eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase im Immunsystem zu spielen. Im vorliegenden Forschungsantrag sollen die ersten Daten zur Funktion zweier neuer GEM-assoziierter transmembranöser Adapterproteine, die von uns identifiziert und kloniert wurden (NAP und pp36) generiert werden. Wir versprechen uns von unseren Untersuchungen neue Einblicke in die membrannahen Aktivierungsmechanismen von immunkompetenten Zellen.

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Der T-Zellrezeptor/CD3/-Komplex (TCR/CD3/) ist ein aus mehreren Untereinheiten bestehender oligomerer Proteinkomplex, der nach Bindung von Antigen/MHC ein aktivierendes Signal in das Zytoplasma von T-Zellen vermittelt. Die ersten meßbaren Ereignisse nach Stimulation des TCR/CD3/Komplexes bestehen in der Phosphorylierung mehrerer Proteine an Tyrosinresten. Diese Tyrosinphosphorylierungen werden durch die Aktivierung von rezeptorassoziierten Tyrosinkinasen (z.B. ZAP70, p56lck, p59fyn) induziert. Genetische Störungen der T-Zellrezeptor-assoziierten signalübertragenden Proteine führen zu schweren Defekten der Immunantwort. Für das Verständnis der T-Zellaktivierung und ihrer Störungen sowie zur Eröffnung möglicher Perspektiven für eine pharmakologische Intervention des TCR-vermittelten Signals ist es nötig, ein genaues Bild über die Komposition und Funktion des TCR-assoziierten Signalapparates zu erhalten. Unserer Arbeitsgruppe ist es in den letzten Jahren gelungen, drei neue Transmembranöse Adaptorproteine (TRIM, SIT und PAG), die in Lymphozyten exprimiert werden und dort signalübertragende Funktionen nach Stimulation des TCR erfüllen, zu reinigen und die korrespondierenden cDNAs zu klonieren. Der vorliegende Fortsetzungsantrag beinhaltet weiterführende molekulare, biochemische und funktionelle Charakterisierung eines dieser Moleküle, TRIM.

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