Das RTG 2413 ist ein von der DFG gefördertes innovatives Forschungsprogramm. Wir - das sind 13 Promotionsstudenten und ihre Betreuer - verfolgen die Idee, dass kognitiver Leistungsabfall während des normalen Alterns auf einem synaptischen Ungleichgewicht beruht. Deshalb wollen wir im Alter auftretende Prozesse wie veränderte synaptische Proteostase, Fehlfunktionen des Immunsystems, veränderte Funktionalität der Synapse und Veränderungen der Neuromodulation besser verstehen.

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DIE ROLLE DES MEDIALEN FRONTALEN KORTEX BEI KOGNITIVER KONTROLLE UND ENT-SCHEIDUNG: ANATOMIE, VERBINDUNGEN, REPRÄSENTATIONEN, KAUSALITÄT
Mittels kognitiver Kontrolle passen Menschen ihr Verhalten flexibel an, um in einer veränderlichen Welt ihre Handlungsziele zu erreichen. Trotz intensiver Forschung gibt es noch kein übergreifendes Verständnis der Mechanismen der kognitiven Kontrolle und der ihr zugrundeliegenden Hauptstruktur, des posterioren medialen frontalen Kortex (pMFC). Das ist begründet in der bisher ungenügenden Berücksichtigung der Neuroanatomie des pMFC, seiner Teilregionen und individuellen Variabilität, in einer niedrigen Sensitivität von Gruppenstudien, in kaum vorhandener kausaler Evidenz beim Menschen und im Einsatz verschiedenster Untersuchungsmethoden und -paradigmen in heterogenen Studien, was eine Differenzierung allgemeiner Prinzipien der kognitiven Kontrolle von studienspezifischen Idiosynkrasien erschwert. Das Projekt soll mit zwei völlig neuen Ansätzen diese Probleme lösen:
A) Sogenanntes dense sampling, die umfassende Erhebung von Verhaltens-, Bildgebungs-, EEG-, Augenbewegungs- und peripher physiologischen Daten in multiplen Untersuchungen derselben Versuchsperson, während sie kognitive Kontrolle beanspruchende Aufgaben durchführen, erlaubt es, Variablen der kognitiven Kontrolle direkt oder mittels Computermodellierung zu quantifizieren. Mit multivariaten Analyseverfahren werden generelle sowie aufgaben- und modalitätsspezifische Repräsentationen dieser Variablenidentifiziert und eine funktionelle Kartierung der Teilregionen des pMFC erstellt. Grundidee ist, dass allgemeine Prinzipien der kognitiven Kontrolle über Aufgaben und Kontext generalisieren und immer in ähnlicher Weise repräsentiert sein sollten.
B) Die neue nicht invasive Hirnstimulation mit transkraniellem fokussiertem Ultraschall (tFUS) erlaubt die Beeinflussung der neuronalen Aktivität mit bisher unerreichter räumlicher Auflösung. In Kombination mit EEG und Bildgebung wird tFUS die Notwendigkeit der Teilgebiete des pMFC und einiger subkortikaler Netzwerkpartner für die kognitive Kontrolle aufdecken.
Mittelfristig wird dieses Projekt neue Wege zur Untersuchung individueller Unterschiede und pathologischer Veränderungen der kognitiven Kontrolle eröffnen.

Das Projekt wird gefördert durch den Europäischen Forschungsrat (ERC) im EU-Rahmenprogramm für Forschung und Innovation Horizont 2020 (Grant Agreement Nr. 101018805).

This project has received funding from the European Research Council (ERC) under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme (grant agreement No 101018805).

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Many disorders as well as ageing cause a decline in cognitive functions, yet experimentally inducible
changes in neural resources are required to understand how these declines arise and how they are
counteracted by mechanisms mobilising remaining resources. Lack of sleep destabilises and impairs
cognitive performance and renders mistakes more likely, presumably by functionally depleting neural
resources. In this project we aim to establish and characterise sleep deprivation (SD) as a model to
test and simulate the effects of declining cognitive functions as a result of reduced availability of neural resources (a "functional loss of resources”) in humans. On the other hand, cognitive control may adaptively mobilise resources according to needs and availability. To probe neural resources and mechanisms maintaining cognitive functions in spite of SD effects, cognitive control is investigated using a task allowing us to disentangle contributions of the posterior medial frontal, lateral frontal, and occipital cortices which together form a neural network that facilitates behavioural adaptations. Employing model-based and multivariate pattern analyses (MVPA) to neuroimaging data in rested wakefulness (RW) and after SD, the contributions of individual regions and the network itself will be investigated. Structural predictors of resource vs. vulnerability to SD, such as intracortical myelination, will be explored using microstructural MRI. Orexin (OX) is a neuropeptide that, in interaction with the noradrenergic (NA) system, stabilises and adjusts arousal and may have the potential to revert SD effects. Therefore, its role of in stabilising and restoring neural resources will be studied in pharmacological challenge studies.

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This project is part of the Research Training Group (RTG) 2413 "The aging synapse (SynAGE)"
Cf. http://gp.cbbs.eu/synage-tp13/
RTG 2413: The Aging Synapse - Molecular, Cellular and Behavioral Underpinnings of Cognitive Decline
Our aging society has benefitted in large from advances in modern medicine in the last century. By 2050 the global number of elderly dependent people will supposedly have reached 277 million (Prince et al., 2013) with approximately every fourth Western citizen being over the age of 65 (Cracknell, 2010). This demographic change poses an increasing burden with incurred economic, infrastructural, and last but not least large social expenses - especially if it comes down to decline of cognitive function in the elderly. Thus, there is an urgent need for a better understanding of such cognitive decline in order to develop strategies for maintaining and improving mental health and quality of life in the elderly population. Current research in this field focuses mainly on dementia and associated neurodegenerative diseases. Much less investigated and in many aspects neglected, however, are the consequences of normal aging as such for synaptic, cellular and neuronal network properties. Normal aging is associated with a decline in sensory, motor, and cognitive function, in particular working memory, cognitive flexibility and multi-tasking capacity, and although relatively mild as compared to dementia, this negatively impacts on health and life quality. In fact, there is cumulating evidence that not only genetic factors contribute to the course of aging but also individual lifestyle habits such as rich diet, little to no exercise, stress, provoked development of the metabolic syndrome, vascular alterations, all of which negatively impact on cognitive function in the elderly as well.
The innovative research program of RTG2413 SynAGE deals with the idea that cognitive decline in normal aging results from subtle synaptic alterations that impart an imbalance between stability and plastic properties of spine synapses and that is qualitatively different from neurodegeneration. This will further involve changes in the properties and functionality of the extracellular matrix, communication and interaction with glia cells and cells of the immune system, neuromodulation, and ultimately otherwise compensatory mechanisms. We aim to understand these processes of synaptic aging from a molecular, cellular as well as behavioral angle by jointly addressing transversal, intimately linked themes forming a comprehensive framework for inspiring thesis projects with high societal relevance.

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Kognitive Kontrolle ermöglicht zielorientiertes Verhalten und flexible Anpassungen an neu auftretende Schwierigkeiten bei Handlungen sowie die Kompensation und zukünftige Vermeidung eigener Handlungsfehler. In den letzten drei Jahrzehnten wurde die Implementierung dieser essentiellen Funktion im Gehirn des Menschen intensiv erforscht, so dass es einen rasanten Schub beim Verständnis der kognitiven Kontrolle gab. Es wurde eine Vielzahl von Theorien und Modellen entwickelt, die sich allerdings schwer zusammenfassen oder widerlegen lassen. Es stellt sich als ausgesprochen schwierig dar, die multiplen Parameter, die in verschiedenen Untersuchungsparadigmen in der für die kognitive Kontrolle Hauptregion der Hirnrinde (speziell des posterioren medialen frontalen Kortex, pMFC) repräsentiert zu sein scheinen, zu integrieren, eventuelle subregionale Spezifizierungen zu entdecken und die Gemeinsamkeiten und Unterschiede ihrer zugrundeliegenden computationalen Mechanismen zu erkennen. Ursachen sind unter anderem die starke Heterogenität und mangelnde Standardisierung der Paradigmen und die häufig fehlende mathematische/biophysikalische Formalisierung in computationalen Modellen.

Ziel des Projektes NovACoDe ist es, prototypische Untersuchungsparadigmen für die Erforschung und Quantifizierung kognitiver Leistungen bei der kognitiven Kontrolle, Handlungsüberwachung und Entscheidung zu entwickeln und zu testen. Die Paradigmen sollen möglichst folgende Kriterien erfüllen:

1. Robustheit, Reliabilität und zeitliche Effizienz. Die Paradigmen sollen so aufgebaut sein, dass sie eine hohe Reliabilität bei wiederholter Testung zeigen, dass sie robust sind gegenüber dem Untersuchungskontext (Labor, Klinik) und dass sie statistisch reliable Daten in möglichst kurzer Untersuchungszeit liefern. Sie sollen auch für Patienten gut durchführbar sein.
2. Relevante Parameter von kognitiver Kontrolle und Entscheidungen sollen aus den Verhaltensdaten direkt oder durch komputationale Modellierung quantifizierbar sein (siehe unten).
3. Die Paradigmen sollen an Bildgebung und Elektrophysiologie so angepasst werden, dass Korrelate der unter 2 genannten Parameter direkt messbar oder mittels multivariater Mustererkennungsverfahren dekodierbar sind.

Für diese Paradigmen sollen komputationale Modelle entwickelt bzw. angepasst werden, die das Verhalten der Versuchspersonen reproduzieren können und so die Bestimmung latenter Parameter erlauben. Die Anwendbarkeit der Paradigmen soll in Pilotstudien mit EEG belegt werden. Im Ergebnis soll eine Batterie von auf kognitive Kontrolle und Entscheidungen fokussierten standardisierten Untersuchungsparadigmen entstehen, die zur Untersuchung kausaler Zusammenhänge z.B. mittels Hirnstimulation bei Gesunden und für klinische und klinisch-orientierte Studien an Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Das Projekt war zunächst für den Zeitraum 01. Juli 2021 bis 30. Juni 2022 mit einer Gesamtsumme in Höhe von 151.536 Euro bewilligt. Im Mai 2022 wurde eine Verlängerung des Projektzeitraums bis 30. November 2022 und eine Erhöhung der Mittelzuweisung um 10.943,19 Euro auf insgesamt 162.479,19 Euro festgesetzt. Aktuell werden eine wissenschaftliche Mitarbeiterin, Frau Dr. Lieneke Janssen, sowie zwei studentische Hilfskräfte aus den Projektmitteln finanziert. Projektleiter ist Professor Dr. Markus Ullsperger, Lehrstuhl für Neuropsychologie an der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg.

Das Projekt trug bereits wesentlich zur Entwicklung eines Lernparadigmas bei, bei dem verschiedene Parameter, z.B. die Höhe einer Belohnung und für das Lernen irrelevante Überraschungen, manipuliert werden und deren Repräsentationen in den Hirnströmen aufgeschlüsselt werden können (Kirschner H, Fischer AG, Ullsperger M (2022) Feedback-related EEG dynamics separately reflect decision parameters, biases, and future choices. NeuroImage 259:119437. doi: 10.1016/j.neuroimage.2022.119437).

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The goal of the original research project in the first application phase was to search genome-wide for associations between genetic polymorphisms and electrophysiological endo-/phenotypes of human action monitoring. A genetic approach with a broad focus across many hundreds of thousands of SNPs offered the advantage of systematically and comprehensively determining the contribution of different systems/components in action monitoring. The goal of the continuation application was to further validate and characterize the promising initial results regarding a genetic contribution in action monitoring. The sample collected in the first stage of the application was too small to reach definitive conclusions here. Another focus of the continuation application was the comparison of different methodological approaches to relate genetic information to electrophysiological data (classical association approach, parallel ICA, shape invariant modeling).

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Im Rahmen der internationalen Graduiertenschule on Analysis, Imaging, and Modeling of Neuronal and Inflammatory Processes (ABINEP), Modul 4 "Human Brain Imaging for diagnosing neurocognitive disorders" werden Mechanismen wertebasierter Entscheidungen und ihrer Abweichungen vom Optimum bei Gesunden und bei Patienten mit psychischen Störungen untersucht. Dabei wird insbesondere auf Mechanismen des relative learning fokussiert. Die Untersuchungen werden multimodal (EEG, MEG, fMRT) durchgeführt.

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The aim of the proposed study is to investigate in a genome wide fashion the association between genomic polymorphisms and endo- / phenotypes of human performance monitoring in terms of surface electroencephalogram (EEG), in order to investigate the genetic basis and genetic mechanisms of cognitive control processes. This is a continuation of project KL 2337 / 2-1 (term 2 years until 30.09.2012). To date, in a multicentric approach at the Radboud University of Nijmegen, the Netherlands, and at the Max Planck Institute for human Cognitive and Brain Sciences, Leipzig, Germany, N = 1000 young, healthy subjects were characterized in terms of behavioral and EEG phenotypes and their genetic material collected. In 686 of these subjects, the genotyping has been completed. A preliminary genome-wide association analysis (GWAS) provided evidence of association between response time, post-error slowing (PES) and error-related negativity (ERN) amplitude with different genomic loci and single nucleotide polymorphisms (SNP). Furthermore, we were able to establish the feasibility of the analysis by means of parallel independent component analysis (parallel ICA). The proposed project is designed to complete the data collection or collection of a step-up cohort to secure the findings and to provide means for a more detailed analysis.

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Das Projekt im Rahmen des Sonderforschungsbereiches 779 "Neurobiologie motivierten Verhaltens" untersucht die Rolle der Habenula (Hb) bei motiviertem Verhalten des Menschen. Die Hb, eine kleine Hirnstruktur des Epithalamus, kontrolliert einen Hauptinformationsweg vom Vorderhirn zu den monoaminproduzierenden Kerngebieten des Mittelhirns und unterdrückt so die Ausschüttung der Botenstoffe Dopamin und Serotonin. Das aktuelle Projekt hat zum Ziel, den Beitrag der Hb zu aktivem und passivem Vermeidungsverhalten und zum Lernen aus negativen Ereignissen zu erforschen. Die Aktivität der Hb, ihre Verbindung mit anderen Hirnstrukturen und ihre neurochemischen Interaktionen werden mittels hochauflösender struktureller, diffusionsgewichteter und funktioneller Magnetresonanztomographie, pharmakologischer Experimente und in-vivo Rezeptordichtebestimmung mit Positronenemissionstomographie bei gesunden Versuchspersonen untersucht. Das Verständnis der Funktion der Hb ist über das grundlagenwissenschaftliche Interesse hinaus wichtig  für die klinisch orientierte neuropsychiatrische Forschung, da Dysfunktionen der Hb vermutlich zu Entstehung und Verlauf von psychischen Störungen, insbesondere Depression und Suchterkrankungen, beitragen. Daher werden in diesem Projekt Suchtkranke hinsichtlich möglicher Abweichungen des Volumens und der strukturellen Verbindungen mit anderen Hirnregionen untersucht.

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Irren ist menschlich. Während in den letzten 20 Jahren das Verständnis neuronaler Mechanismen der

Handlungsüberwachung und adaptiven Verhaltens überwältigende Fortschritte gemacht hat, sind
fehlerbegünstigende Bedingungen und die neurobiologischen Ursachen von Fehlern noch weitgehend
unverstanden. Schlafentzug ist mit geringerer Performanz und erhöhten Fehlerraten bei kognitiven Aufgabenverbunden. Das geplante Kooperationsprojekt hat zum Ziel, die neuronalen Mechanismen die Fehlern beizielgerichtetem Verhalten in ausgeruhtem Zustand und nach Schlafentzug zu charakterisieren. Mittels kombinierterEEG- und fMRT-Messungen wird untersucht, ob verschiedene Fehlertypen anhand spezifischer räumlich-zeitlicherHirnaktivitätsmuster vor dem eigentlichen Fehler unterschieden und vorhergesagt werden können. EineInterferenzaufgabe, die die separate Dekodierung der perzeptuellen Verarbeitung aufgabenrelevanter undablenkender Reizdimensionen erlaubt, wird eingesetzt, um verminderte aufgabenbezogene Anstrengung, Ablenkung und maladaptive Fehlausrichtung der selektiven Aufmerksamkeit zu unterscheiden. Die Studie dient alsGrundlage für die Vorhersage von Fehlern anhand spezifischer Hirnaktivitätsmuster und für das neurobiologische Verständnis der Performanzdefizite nach Schlafentzug, sowie als Startpunkt für eine langfristige Kooperation beider Labore, die sich hinsichtlich ihrer Expertise zu Handlungsüberwachung, Aufmerksamkeit, kognitiven Folgen von Schlafentzug und multimodalen neurowissenschaftlichen Methoden exzellent ergänzen.

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In diesem deutsch-japanischen Kooperationsprojekt, gefördert im gemeinsamen Programm Computational Neuroscience der DFG, des BMBF und der Japan Science and Technology Agency (JST), sollen computergestütze Modelle des Lernens und Entscheidens entwickelt und in zwei Primatenspezies (Mensch, Makake) getestet werden. Die Modelle sollen verschiedene Quellen von Informationen über Handlungsergebnisse, die zukünftiges Verhalten beeinflussen, inkorporieren: Rückmeldungen über tatsächliche Handlungsergebnisse, fiktive Handlungsergebnisse ("was wäre passiert, wenn ich eine alternative Entscheidung getroffen hätte") und beobachtete Handlungsergebnisse bei anderen in sozialen Situationen. Wir erwarten, dass in allen Lernsituationen ähnliche computationale Prinzipien die Daten beschreiben können, dass sich aber einzelne Parameter quantitativ zwischen den Situationen und Spezies unterscheiden. Mit modellbasierter Analyse der erhobenen empirischen Daten sollen Hirnkorrelate der Modellparameter identifiziert werden. Wir erwarten anatomische und funktionelle Dissoziationen während der Überwachung der verschiedenen Informationsquellen sowie eine spätere Konvergenz auf einen gemeinsamen Mechanismus, der die Adaptation des Verhaltens initiiert. Die Verwendung komplementärer Verfahren in zwei Primatenspezies wird in einer besseren Generalisierbarkeit der Ergebnisse und einem besseren Verständnis der zugrundeliegenden neuronalen Mechanismen resultieren.

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Das Projekt im Rahmen des Magdeburger Wissenschaftscampus der Leibniz-Gesellschaft untersucht die neuronalen Grundlagen von Entscheidungen in einer sich dynamisch ändernden Welt. Mittels moderner multivariater und modellbasierter Analyse von EEG-, fMRT- und Genetikdaten soll der zeitliche Ablauf von Entscheidungsprozessen im Gehirn charakterisiert werden.

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Die Habenula, ein kleines Kerngebiet des Epithalamus, moduliert einen Hauptweg zur Top-Down-Kontrolle der monoaminergen Kerngebiete im HIrnstamm. Insbesondere die Ausschüttung von Dopamin und Serotonin im Telencephalon wird durch die Habenula beeinflusst. Bei Primaten spielt die Habenula eine wichtige Rolle bei der Handlungsüberwachung und rückmeldungsbasierten Entscheidungs- und Lernprozessen, speziell bei der Vermeidung von Handlungen mit negativem Ergebnis. Dysfunktionen der Habenula werden mit psychischen Störungen, z.B. der Depression, in Verbindung gebracht.
Das aktuelle Projekt fokussiert auf die Rolle der Habenula beim Vermeiden negativer Handlungsergebnisse. Dazu wird hochauflösende Bildgebung mittels MRT eingesetzt, um die Aktivierung und Konnektivität der Habenula bei Konditionierungs- und operanten Lernaufgaben zu untersuchen.

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How do we change from performing a monotonous task on automatic pilot to controlled behaviour? A
network of brain regions is important for this type of adaptive behaviour by signalling the need for
controlled behaviour, implementing a cautious response strategy, and facilitating more controlled
behaviour. However, although we know which brain regions are involved in these processes, how all
these separate regions of the brain work together to produce adaptive behaviour remains a mystery. The
current project aims to use a combination of brain stimulation techniques to study how this feat is
achieved in the healthy human brain.

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