Projekte

Abgeschlossene Projekte

Biosynthese und Funktion von TFF-Peptiden in mukösen Epithelien
Laufzeit: 01.01.2017 bis 31.12.2022

Muköse Epithelien bilden sehr empfindliche Oberflächen des Körpers, die einerseits für den stofflichen Austausch mit der Umwelt verantwortlich sind (z.B. Atmung, Nahrungsaufnahme, Ausscheidung, Fortpflanzung). Sie sind deshalb durch verschiedene Mechanismen geschützt und regenierieren kontinuierlich. Andererseits stellen sie eine Barriere zur Außenwelt dar und haben eine besondere Bedeutung für die Anheftung verschiedener Mikroorganismen und die Abwehr von Infektionen. Durch ihre hohe Regenerationsrate, die auch fehlerhaft verlaufen kann, und schädigende Einflüsse aus der Umwelt sind muköse Epithelien besonders anfällig für die Bildung von Tumoren (ca. 90% aller Todesfälle nach malignen Tumorerkrankungen resultieren aus epithelialen Primärtumoren).
Trefoil Factor Family (TFF)-Peptide (TFF1, TFF2, TFF3) werden vor allem zusammen mit Muzinen im Gastrointestinaltrakt und anderen mukösen Epithelien gebildet (exokrine Sekretion). Sie haben unterschiedliche Lektineigenschaften und spielen eine wichtige Rolle für den mukosalen Schutz. TFF-Peptide werden in weit geringerer Konzentration aber auch im Immun- und Nervensystem endokrin sezerniert. Unser Institut konnte im letzten Jahr weitere Teile des komplexen Puzzles klären und nun zu einem neuen Bild bezüglich der verschiedenen molekularen Funktionen von TFF1-3 in mukösen Epithelien zusammenfügen. So haben wir in jahrelanger biochemischer Kleinarbeit die natürlich vorkommenden Formen von TFF1-3 vor allem in menschlichen Geweben über FPLC gereinigt und identifiziert. Dabei zeigten sich unerwartete Ergebnisse, die unser Bild bezüglich der molekularen Funktion von TFFs in Schleimhäuten nun grundlegend verändert haben. Im Gegensatz zu früheren Annahmen kam deshalb heute nicht mehr davon ausgegangen werden, dass TFF-Peptide in erster Linie die schnelle Reparatur von Schleimhäuten durch Zellwanderung ("Restitution") unterstützen.
TFF1 wird vor allem in der Magenschleimhaut synthetisiert und wirkt über einen ungepaarten exponierten Cysteinrest vermutlich als Radikalfänger, z.B. für reaktive Sauerstoff- bzw. Stickstoffspezies (ROS/RNS). Damit dürfte TFF1 die Mukosa vor Schädigungen schützen. Außerdem wird TFF1 von antralen Stammzellen exprimiert und wirkt dort als Tumorsuppressor. Dies erklärt, warum Tff1-defiziente Mäuse Tumoren im Antrum des Magens entwickeln.
TFF2 hingegen bindet in der Schleimschicht des Magens und des Duodenums als Lektin an ein evolutionär konserviertes Zuckerepitop des Muzins MUC6 und stabilisiert so vermutlich durch Quervernetzungen besonders die wasser-unlösliche, innere Schicht des zweischichtigen Magenschleims. Damit spielt TFF2 eine Schlüsselrolle für die Permeabilität dieser Mukusbarriere und ist somit ein wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunabwehr. Dies erklärt, warum Tff2-defiziente Mäuse u.a. extrem empfindlich auf Infektionen mit Helicobacter pylori reagieren.
TFF3 wird vor allem im Darm und vielen anderen mukösen Epithelien gebildet und ist zum überwiegenden Teil über eine Disulfidbrücke an das IgG Fc binding protein (FCGBP) gebunden. Auch im Speichel und in der Lunge liegt es größtenteils so vor. FCGBP spielt eine Rolle für die angeborene Immunabwehr; es wird massiv nach mikrobiellen Infektionen synthetisiert und dürfte eine wichtige Funktion für die Anheftung und das Clearing von Pathogenen bei Schleimhäuten haben. U.a. wird auch die Bindung von Antikörpern gegen virale Proteine (z.B. HIV-1) durch FCGBP diskutiert. TFF3 bindet aber auch an sezerniertes DMBT1gp340, das identisch mit "Agglutinin" des Speichels ist, und auch in bronchoalveolärer Lavage (BAL)-Flüssigkeit und Tränenflüssigkeit vorkommt. Eine Funktion von TFF3 im Rahmen der angeborenen mukosalen Immunabwehr würde erklären, warum Tff3-defiziente Mäuse in einem Colitismodell extrem empfindlich reagieren.
Sehr hilfreich für die Erlangung dieser Erkenntnisse waren vergleichende Studien an verschiedenen Geweben unterschiedlicher Spezies (Mensch, Schwein, Maus und Frosch Xenopus laevis) sowie die systematische Untersuchung der drei Tff-defizienten Mäusestämme. Mittelfristig dürften sich auch neue Perspektiven für eine klinische Anwendung von TFF-Peptiden ergeben.
Aktuell beschäftigen wir uns deshalb mit klinisch relevanten Projekten. So wurden die TFF3-Formen in der menschlichen Lunge und in BAL-Flüssigkeit sowie im weiblichen Genitaltrakt systematisch charakterisiert. Dabei zeigte sich, dass TFF3 sowohl als heteromeres TFF3-FCGBP vorliegt als auch in monomerer bzw. dimerer Form. TFF3-FCGBP könnte eventuell durch die Bindung von viralen Proteinen von klinischer Relevanz sein.

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Bedeutung des Lektins Tff2 für den Schutz des Pankreas vor der Bildung von Neoplasien
Laufzeit: 01.01.2019 bis 30.12.2022

Im Rahmen einer systematischen Untersuchung des Magens bzw. des Pankreas der Maus konnten wir zeigen, dass Tff2 im Magen einen hochmolekularen Komplex mit dem Mucin Muc6 bildet. Dieser Tff2/Muc6-Komplex ist ein integraler Bestandteil des Magenmukus und schützt so die Magenschleimhaut.
Im Gegensatz dazu liegt Tff2 im Pankreas als niedermolekulares Monomer vor, da hier kein Muc6 gebildet wird. Wir vermuten, dass diese Form an einen vermutlich glykosylierten Rezeptor bindet und so eine gänzlich andere protektive Funktion erfüllt als im Magen. So fördert Tff2 u.a. die Migration von Zellen des Pankreasgangs und schützt so das Epithel u.a. durch "Restitution". Diese Hypothese einer Rezeptor-vermittelten Schutzfunktion wird unterstützt durch einen Bericht, dass ein Verlust von Tff2 in einem bestimmten Mäusestamm zu intraepithelialen Neoplasien des Pankreas führt.

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Charakterisierung von Tff-defizienten Mäusen
Laufzeit: 01.01.2017 bis 29.12.2022

TFF-Peptide (TFF1, TFF2, TFF3) werden einerseits zusammen mit Muzinen im Gastrointestinaltrakt (GI) und anderen mukösen Epithelien gebildet (exokrine Funktion). Andererseits werden TFFs auch vom Immun- und zentralen Nervensystem sezerniert (endokrine Funktion). Generell binden alle drei TFFs an unterschiedliche Zuckerreste bestimmter Glykoproteine (z. B. Muzine) und sind somit Lektine.
Alle transgenen TFF-defizienten Mäuse (Tff1KO, Tff2KO, Tff3KO) zeigen unterschiedliche Abnormalitä-ten besonders im GI-Trakt und Immunsystem; z. B. entwickeln Tff1KO-Tiere Tumoren speziell im Antrum des Magens. Im Rahmen dieses Projekts konnten verschiedene molekulare Unterschiede in Tff-defizienten Tieren entdeckt werden. Diese Untersuchungen liefern u. a. neue Daten, um z. B. die Entstehung bestimmter Arten von Magenkrebs besser zu verstehen.
In diesem Zusammenhang wurden auch die Microbiota des Verdauungstrakts der Maus analysiert. Dabei wurden Tff3KO-Tiere mit Wildtyptieren verglichen.

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Untersuchung der Magenmukusschicht mit Hilfe der Fourier-Transform-Infrarotspektroskopie (FT-IR)
Laufzeit: 01.01.2016 bis 31.12.2020

TFF2 ist ein wichtiger Bestandteil des Magenmukus und bindet lektinartig an das Muzin MUC6. Im Rahmen diese Projekts werden in Kooperation mit Herrn Prof. Steiner (TU Dresden) histologische Schnitte der Magenmukosa von Wildtyp- und Tff2KO-Mäusen mit Hilfe der FT-IR-Spektroskopie untersucht.

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Biosynthese von Mukusbestandteilen im Magen
Laufzeit: 01.01.2012 bis 31.12.2016

Dem gastralen Mukus kommt neben seiner Schutzfunktion noch eine wichtige Rolle bei der Besiedelung mit verschiedenen Mikroorganismen zu. Dieses Gel besteht aus alternierenden Schichten der Muzine MUC5AC und MUC6 sowie aus TFF-Peptiden. Im Rahmen dieses Projekts werden die komplexe Biosynthese von TFF-Peptiden sowie die Wechselwirkungen von TFF2 mit MUC6 näher untersucht.

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Migration von Epithelzellen
Laufzeit: 01.06.2002 bis 31.03.2005

Im Rahmen dieses Projekts sollen zelluläre Prozesse auf Proteinebene untersucht werden, die durch motogene Peptide ausgelöst werden. Es sollen vor allem spezifische Proteommuster von migrierenden Epithelzellen analysiert werden. Dabei soll u. a. die neu entwickelte MELK-Robotic-Technologie zum Einsatz kommen.

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Rolle der TFF-Peptide bei entzündlichen Atemwegserkrankungen
Laufzeit: 01.09.2001 bis 31.08.2004

Im menschlichen Tracheobronchialtrakt wird vor allem TFF3 von den submukösen Drüsen sezerniert. Zusammen mit dem Muzin MUC5B bildet dieses Peptid einen Hauptbestandteil des Bronchialmukus. Im Rahmen des Projekts wurde mit einer systematischen Kartierung der Biosynthese von TFF-Peptiden in der menschlichen Lunge begonnen. Außerdem wurde die Biosynthese von TFF-Peptiden in Mausmodellen für Asthma bzw. Lungenfibrose untersucht. In einem weiteren Vorhaben wurden in einem in-vitro-Modell die Signalkaskaden analysiert, die für die synergistischen chemotaktischen Eigenschaften von TFF-Peptiden und EGF verantwortlich sind.

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Rolle von TFF3 im Speichel und Magensaft
Laufzeit: 01.09.2001 bis 31.08.2004

TFF-Peptide stellen charakteristische Sekretionsprodukte vor allem des menschlichen Verdauungstrakts dar. Im Rahmen des beantragten Projekts wurde die Biosynthese von TFF-Peptiden im menschlichen Magen systematisch kartiert sowie auch im Speicheldrüsengewebe, im Ösophagus und im Duodenum untersucht. Dabei wurde zum ersten Mal ein steiler Expressionsgradient von TFF3 im Magen beobachtet.

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Molekulare Funktion von TFF-Peptiden: Differenzierung und Wanderung von Zellen in vitro
Laufzeit: 01.10.1998 bis 31.12.2001

Ziel der geplanten Arbeiten ist ein besseres Verständnis der molekularen Funktion von TFF-Peptiden (früher: P-Domänen-Peptide, trefoil factors). Diese bilden eine Familie von neuen Sekretionsprodukten muköser Epithelien und des Zentralnervensystems. Im Mittelpunkt des Vorhabens stehen dabei in vitro Untersuchungen von Zellwanderungsprozessen, die von TFF-Peptiden induziert werden. Ein besseres Verständnis dieser Prozesse ist besonders im Tracheobronchial- sowie Gastrointestinaltrakt von  medizinischer Bedeutung (z. B. für verschiedene Reparaturvorgänge nach Schädigungen).

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Expression von TFF-Peptiden im Gehirn
Laufzeit: 01.03.1996 bis 27.02.2001

TFF-Peptide (früher: P-Domänen-Peptide, trefoil factors) stellen neue Sekretionsprodukte des Gehirns dar. TFF3  wird dabei vor allem im Nucleus paraventricularis und Nucleus supraopticus des Hypothalamus synthetisiert und von der Neurohypophyse sezerniert.  Ratten zeigen nach Injektion von synthetischem TFF3 in die Amygdala Verhaltensänderungen (motorische Aktivität, Angst).Ziel der  Arbeiten ist die genaue Expression von TFF-Peptiden im Gehirn.

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Letzte Änderung: 08.06.2023 - Ansprechpartner: Webmaster