Graduiertenkollge 2408
Chronische Erkrankungen stellen eine zunehmende gesundheitspolitische Herausforderung dar. Zelluläre Maladaptationen und die fehlgeleitete Zell-Zellkommunikation an physiologischen Barrieren sind mechanistische Aspekte von zentraler Bedeutung bei chronischen Erkrankungen wie Atherosklerose oder chronische Erkrankungen der Niere, der Haut, oder des Gastrointestinaltrakts. Physiologische Grenzflächen werden durch hoch spezialisierte Zellen, z.B. Endothelzellen oder Epithelzellen, definiert. Störungen in der Regulation und Funktion dieser Grenzflächen führen zu einem pathophysiologischen Mikromilieu, charakterisiert z.B. durch ein spezifisches Sekretom sowie der Aktivierung lokaler Zellen und/oder Rekrutierung von Entzündungszellen. Von besonderer Bedeutung bei chronischen Erkrankungen ist die Perpetuierung maladaptiver Prozesse, die auf posttranslationalen Proteinmodifikationen beruhen. Das Verständnis molekularer Veränderungen, die maladaptiven Krankheitsprozessen an physiologischen Grenzflächen zugrunde liegen, ist derzeit noch sehr limitiert. Innerhalb des GRK’s beabsichtigen wir Krankheit-auslösende maladaptive Prozesse an endothelialen und epithelialen Grenzflächen zu erforschen.

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In dem Projekt wird das Ausmaß der suppressiven/regulatorischen Kapazität verschiedener OTUs auf die molekulare Dynamik der klassischen und alternativen NF-kB-Regulation und den apoptotischen Zelltod bei einer H. pylori-Infektion untersucht. Einschichtige 2D-Magenorganoide ermöglichen es, die funktionelle Spezifität der OTUs in primären Zellen zu erforschen. Mittels CRISPR/Cas9-Technologie werden eine Reihe von Knock-out-Organoide für bestimmte OTUs generiert, sowie ein DUB-spezifischer CRISPR/Cas9-Screen durchgeführt. Die Expression von NF-kB-regulierenden OTUs wird zudem in menschlichen Magenbiopsien untersucht, um die veränderte Expression mit dem Krankheitsstatus zu korrelieren. Die Entschlüsselung der Rolle von DUB-Enzymen bei der NF-kB Kontrolle, dem Zellüberleben und der Magenpathologie bei einer H. pylori-Infektion wäre ein bedeutender Fortschritt zum Verständnis der Entstehung menschlicher Magenerkrankungen.

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Die hier beantragte ESF-geförderte internationale OVGU-Graduierten- schule (ESF-GS) Analyse, Bildgebung und Modellierung neuronaler und entzündungsbe- dingter Prozesse (ABINEP) soll die Ausbildung internationaler Promovierender in den be- sonders forschungsstarken Profillinien der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke- Universität (OVGU) unterstützen und ausbauen. Die durch diese ESF-GS geförderten OVGU-Profillinien sind die Zentren für Neurowissenschaften (CBBS) und für die Dynami- schen Systeme (CDS, einschließlich Immunologie/Molekulare Medizin der Entzündung). Die ESF-GS umfasst 4 thematische Module mit insgesamt 21 Stipendiaten, die den o.g. Schwerpunkten z.T. parallel zugeordnet sind und die organisatorisch unter dem zentralen Dach der ABINEP ESF-GS zusammengefasst werden sollen. Jedes der 4 thematischen Mo- dule wird mit 5-6 Stipendiaten ausgestattet. Die Module, die Zuordnung der Anzahl der Stipendien und die durch sie unterstützten OVGU-Forschungsstrukturen sind unten aufgeführt. Weiterhin sind die inhaltlich eingebundenen außeruniversitären Partner benannt:

• 1. Neuroinflammation ( 5; CBBS, CDS, OVGU, FME, LIN, DZNE)
• 2. Modellierung neuronaler Netzwerke ( 5; CBBS, OVGU, FME, LIN, DZNE)
• 3. Immunoseneszenz ( 6; CDS, FME, HZI)
• 4. Bildgebung menschlicher Hirnfunktionen ( 5; CBBS, OVGU, FME, LIN, DZNE)

Die CBBS-assoziierten Module weisen eine starke Vernetzung mit den Ingenieur- wissenschaften (v.a. dem Transferschwerpunkt Medizintechnik) auf, die über eine unab- hängig beantragte eigene ESF-GS (MEMoRIAL) gefördert werden sollen. Eine enge Koope- ration zwischen diesen beiden ESF-GS ist geplant, um Synergien sowohl in der Ausbildung der Stipendiaten als auch für innovative neue Forschungsansätze in Zusammenarbeit mit dem Transferschwerpunkt Medizintechnik der OVGU und dem Landesprojekt Autonomie im Alter zu erreichen. Insgesamt fördert die ESF-GS ABINEP die Internationalisierung der anerkannten exzellenten medizinischen Forschung der OVGU.

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In the stomach, chronic infection with the pathogen Helicobacter pylori represents a risk factor for the development of chronic inflammation, which is a potent promoter for metaplasia, dysplasia and cancer development. Colonization of gastric epithelial cells by H. pylori induces fast activation of the proinflammatory and survival factor nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB). Activation of canonical NF-kB is strictly induced only by H. pylori strains carrying a cag pathogenicity island (cagPAI), which encodes a type IV secretion system (T4SS). Further, it has been suggested that Helicobacter outer membrane protein (HopQ), could contribute to NF-kB activation. The detailed mechanism of T4SS-dependent activation of membrane-proximal NF-kB activation is unresolved so far. Regarding the molecular mechanism responsible for canonical NF- B activation and inflammation in infected gastric cancer cell lines we defined as crucial elements the TAK1/TAB complex and the E3 ubiquitin ligase TRAF6, which are situated upstream of the NF-kB inhibitor B kinase (IKK) complex. To identify H. pylori-induced proximal NF-kB signaling molecules which regulate substrate ubiquitinylation, we performed siRNA screens with human ON-TARGETplus siRNA libraries which selectively knockdown F-box and SOCS-box E3 enzymes, or RING-finger and RING-finger-like E3 single protein ligases. Some identified molecules contribute to NF-kB regulation, e.g. Ankyrin repeat and SOCS box protein 3 (ASB3), the Tripartite motif protein containing 28 (TRIM 28) and the ubiquitin-editing enzyme A20. Interestingly, we assigned that H. pylori-induced A20 terminates NF-kB activation, but also attenuates host apoptotic cell death. The overall aim of this project is to decipher the complex regulation of the membrane-proximal signal transmission leading to the activation of canonical NF-kB during H. pylori infection. In detail, we plan to elucidate bacterial T4SS components and Hop-protein adhesins, and their interplay with eukaryotic surface factors (receptors) to unravel NF-kB control in H. pylori infection. Further, a number of evaluated E3 ubiquitin ligases from siRNA screens will be functionally further assessed by a range of established biochemical and cellular approaches regarding their contribution to H. pylori-induced NF-kB activity. Finally, molecular traits of NF-kB signal transmission identified in infected gastric cancer cell lines will be investigated in regard to their in vivo relevance in experimental infection in mice and paraffin embedded human gastric tissue samples from patient biopsies.

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Deubiquitinating enzymes (DUBs) are critical regulators of immune responses and A05 aims to decipher cellular and molecular functions of the DUBs CYLD, A20 and OTUB1 in infectious and autoimmune disorders. Within the 1^st funding period, A05 defined that CYLD impairs protective immune responses in listeriosis by inhibiting STAT3-dependent fibrin production in hepatocytes. The 2^nd period originated, that CYLD (1) deubiquitinates RIPK2 and inhibits NOD2/RIPK2-mediated autophagy, ROS and NO production in macrophages, and (2) suppresses NF- B-dependent activation in DCs. In contrast, B cell-expressed A20 is essential to prevent spontaneous autoimmunity, whereas DC-specific A20 is required to prevent lethality upon low-dose LPS challenge. In support of a cell type-specific function of DUBs, A05 illustrated that A20 diminishes primary CD8⁺ T cell responses in listeriosis but augments secondary CD8⁺ T cell responses by preventing CD95- and TNF-mediated apoptosis and necroptosis of pathogen-specific memory T cells. Importantly, A05 has established a novel conditional OTUB1 mouse strain and has identified that OTUB1 regulates (1) JAK-dependent cytokine receptor signaling in T cells and (2) TLR/MyD88 -mediated NF- B activation in DCs. In T cells, A05 identified that OTUB1 interacts with and stabilizes SOCS1, which suppresses JAK/STAT signaling. In DCs, OTUB1 is required for Toxoplasma-induced TLR11/12-MyD88-dependent NF- B activation and protective IL-12 production. In the 3^rd funding period, A05 will finalize its work on T cell-specific OTUB1 in EAE and DC-specific OTUB1 in toxoplasmosis. In collaboration with other projects of CRC854, A05 will extend its studies to the role of OTUB1 in (1) T cells, (2) DCs, (3) macrophages/granulocytes and (4) hepatocytes in the murine model of listeriosis. Preliminary data already show that the plasticity of the function of OTUB1 is determined by the underlying disease and additionally support our concept of a cell type-specific function OTUB. In fact in listeriosis, OTUB1 (1) prevents cell death of hepatocytes, (2) inhibits cytokine production of DC and (3) is required for T-cell- and macrophage-dependent pathogen control. Therefore, the focus of the studies will be to determine the molecular mechanisms of the cell type-specific function and plasticity of OTUB1, i.e. in listeriosis.

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In dem weltweiten Verbund erforschen Wissenschaftler unterschiedlicher Fachdisziplinen das ZIKA-Virus, welches hauptsächlich über Mücken übertragen wird und bereits in 73 Ländern auftritt. Die ZIKA-Virus-Infektion ist unter anderem Ursache für eine Fehlentwicklung des Gehirns bei Neugeborenen, der sogenannten Mikrozephalie. Bis heute gibt es weder eine Impfung zur Infektionsprävention noch eine spezifische Therapie zur Behandlung der ZIKA-Virus-Infektion.
Am Institut für Experimentelle Innere Medizin wird in Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin ein Verfahren entwickelt, welches es ermöglicht, unter Verwendung der CRISPR/Cas9-Technologie Wirtszellfaktoren zu identifizieren, die für eine ZIKA-Virus-Infektion essentiell sind. Für eine Infektion relevante Wirtszellfaktoren stellen potenzielle Zielstrukturen für eine therapeutische Intervention dar. Die Entwicklung neuer, effizienter Therapieansätze erfordert insbesondere ein fundiertes Verständnis der Regulation und Funktion von Genen während der Infektion. Ziel ist es, Substanzen zu identifizieren, die die Funktion dieser Zielstrukturen spezifisch inhibieren und so die Infektion unterbinden, um neue antivirale Wirkstoffe zu ermitteln.

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Ziel des Projektes ist die Aufklärung des Mechanismus der NF-kB Regulation bei der Infektion mit dem humanpathogenen Keim Helicobacter pylori. Insbesondere soll die Regulation von TAK1 und assozierte Faktoren, z.B. Ubiquitin E3 Ligasen untersucht werden.

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We focus on NF-κB-dependent immune response and their regulation by the DUBs A20 and otubain-1 (OTUB1). With respect to A20, we concentrate on its role in T cells, because our preliminary work shows that T cell-specific deletion of A20 has a protective effect in listeriosis and reduces the clinical severity of EAE (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis). We hypothesize that loss of A20 augments the expansion of pathogen-specific T cells, thus, resulting in improved control of L. monocytogenes. Moreover, its loss may lead to increased numbers of regulatory T cells in EAE. Thus, we characterize the molecular function of A20 in these disorders. In addition, we have established a novel conditional OTUB1-deficient mouse strain. OTUB1 has a preferential specificity for K48-linked ubiquitin chains but can also inhibit ubiquitin transfer from E2 to E3 ligases and, thus, block ubiquitination of E3 ligase target molecules. The in vivo function of OTUB1 is unknown and OTUB1-deficient mice have not been reported so far. First results from our novel conditional OTUB1-deficient mouse strain show that ubiquitous OTUB1 deletion results in embryonic lethality. However, mice with either DC- or T cell-specific OTUB1-deletion are viable, and we use these mouse strains to study the function of OTUB1 in DCs and T cells in listeriosis, toxoplasmosis and EAE. To gain mechanistic insights in the cellular function of OTUB1 we analyze its modifications and intricate interactions with target molecules during infection. The comparison of mice with DC and T cell-specific deletion of A20 and OTUB1, respectively, will help to understand the differential regulation of immune responses by these two NF-κB-regulating DUBs.

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Besonderheit des Forschungsverbundes ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Ärzten, Biochemikern und Systembiologen mit dem Ziel Mechanismen, die der akuten myeloischen Leukämie (AML) zugrunde liegen zu entschlüsseln. Hierzu werden von den Wissenschaftlern unter Einbindung von klinischer Expertise und Verfahren der Hochtechnologie (Massenspektrometrie) die experimentellen Daten in einem iterativen Prozess mittels mathematischer Methoden analysiert. Die Erkenntnisse aus dem Projekt sollen zur Entwicklung therapeutischer Interventionsstrategien, insbesondere zur Individualtherapie beitragen und können zudem zur Identifizierung wichtiger Biomarker bei der Diagnose der AML führen. Das vom BMBF geförderte e:Bio Projekt passt in hervorragender Weise in die  Magdeburger Forschungslandschaft und erfüllt eine wichtige Brückenfunktion zwischen dem grundlagenorientierten OVGU-Forschungszentrum ,,Dynamische Systeme: Biosystemtechnik (CDS) und dem auf eine patientennahe klinische Krankenversorgung, exzellenter klinisch-wissenschaftlicher Ausbildung und translationaler Forschung ausgerichteten Gesundheitscampus Immunologie, Infektiologie und Inflammation (GC-I). 
An dem Projekt sind die Magdeburger Arbeitsgruppen von Prof. Michael Naumann (Institut für Experimentelle Innere Medizin), Prof. Inna Lavrik (Bereich Translationale Entzündungsforschung), Prof. Thomas Fischer (Klinik für Hämatologie und Onkologie) und Prof. Kai Sundmacher (Lehrstuhl für Systemverfahrenstechnik und Direktor am Max-Planck-Institut für Dynamik komplexer technischer Systeme) beteiligt.

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Um bei Infektionen die Immunantwort zu begrenzen und eine letale Immunpathologie zu verhindern, verfügt der Wirt über unterschiedliche molekulare Strategien. Hier sind die Deubiquitinylasen A20, CYLD und natürlich vorkommende CYLD-Splicevarianten von essentieller immunsuppressiver Funktion, da sie durch NF-kB und MAP Kinasen induzierte proinflammatorische Immunreaktionen inhibieren können. Ziel des Projektes ist die Aufklärung der molekularen Funktion von A20 und CYLD in CD11c+ Dendritischen Zellen und CD11c+ Mikroglia, zwei Zellpopulationen von zentraler immunologischer Bedeutung bei der murinen chronischen Toxoplasmose.

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Helicobacter pylori-induzierte chronische Entzündungsprozesse im menschlichen Magen sind ein primärer Risikofaktor für die Entstehung von Magenkarzinomen. Eine zentrale Funktion in der molekularen Entzündungsreaktion nimmt der Transkriptionsfaktor NF-kB ein. Durch die kombinierte Analyse von biochemischen Experimenten in Zelllinien und ex vivo Untersuchungen in den unterschiedlichen Zelltypen der Magenschleimhaut erwarten wir Erkenntnisse, die ein zusammenhängendes Bild zur H. pylori-induzierten Kontrolle des NF-kB Systems im Verlauf der angeborenen Immunantwort aufzeigen.

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In dem interdisziplinären Verbundforschungsprojekt MODEXA sollen modell­gestützte Metho­den und Werkzeuge zur optimalen Planung von Experimenten mit dem Ziel der quantitativen Aufklärung der Struktur und Dynamik von Signal­trans­duktions­­­kaskaden entwickelt werden. Als biomedizinisch relevantes System wird die Signaltransduktion der unter genotoxischer Belastung induzierten NF-kappa B Regulation in Säugerzellen betrachtet. Es ist beabsichtigt, innovative experimentelle Techniken und neue systemtheoretische Methoden zu entwickeln, um gültige quantitative Modelle zur Beschreibung der NF-kappa B Signaltransduktion bei genotoxischer Belastung zu generieren. Unter Nutzung standardisierter Schnittstellen soll ein modular strukturiertes Software-Werkzeug, welches mathematische, informations- und anwendungstechnische Aspekte gleichermaßen berücksichtigt, entwickelt und anschließend kommerziell als MODEXA-toolbox vermarktet werden.

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Der COP9 Signalosom (CSN) Multiprotein-Komplex reguliert die Assemblierung und Aktivität von Cullin-RING  Ubiquitin Ligasen (CRLs). Neben der Deneddylase-Aktivität weist das CSN Deubiquitinylase- und Kinase-Aktivitäten gegenüber Zielmolekülen, wie z.B. dem NF-kB Inhibitor IkBa auf.  Ziel des Forschungsprojektes sind neue Erkenntnisse über Mechanismen und regulatorische Funktionen der Nedd8/CSN-abhängigen Kontrolle von IkBs und RelA. Schwerpunktmäßig sollen die Funktionen unterschiedlicher UbF-Mitglieder (Nedd8, Ubiquitin, Sumo) und deren Bedeutung für die Regulation von NF-kB charakterisiert werden.

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Qualitative and structural network analysis as well as a quantitative modeling and systems-theoretical analysis are of importance for the understanding of the immense complexity of biological processes, e.g. the signaling in epithelial cells which become infected by human pathogenic microorganisms. To initiate new perspectives in the field of biomedical applications we intend to analyse in H. pylori-infected epithelial cells the processes of dedifferentiation (e.g. motogenic response). H. pylori induces chronic inflammatory diseases which could finally lead to the development of gastric neoplasia and cancer. Thus, the investigation of the disease-associated processes should allow the identification of key-molecules by in silico prediction. The defined and experimentally confirmed target molecules should allow the option to develop therapeutic intervention strategies.

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Mittels mathematischer Modellierung soll eine Netzwerkanalyse zur Regulation des Transkriptionsfaktors NF-kB durchgeführt werden. Innerhalb des Projekts soll auf der Basis experimenteller Daten in enger Kooperation zwischen den Arbeitsgruppen systematisch ein mathematisches Modell entwickelt werden. Das Signalnetzwerk soll in Teilmodelle (Module) zerlegt werden, um diese dann einzeln zu analysieren und wieder zu einem Gesamtmodell zusammenzuführen. Zu untersuchen ist dann die Dynamik der Aktivitäten und Interaktionen von Biomolekülen sowie der Einfluss von Rückkopplungen innerhalb der Signalkaskaden. Besonderes Interesse soll dem Vergleich der NF-kB Regulation innerhalb von unterschiedlichen Rezeptor-Systemen zukommen.

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Das Projekt Z1 stellt die biochemische Expertise sowie eine Reihe spezialisierter Technologien zur Aufklärung gedächtnisrelevanter zellbiologischer Prozesse zur Verfügung und versteht sich dadurch als ein zentraler und integrierender Partner innerhalb des SFBs. Während der ersten Förderperiode konzentrieren sich die geplanten Tätigkeiten auf zwei Schwerpunkte. Unter Nutzung eines etablierten Tiermodels (im folgenden als ?Integratives Paradigma? bezeichnet) wird eine qualitative und quantitative Expressionsanalyse zur molekularen Differenzierung appetitiver und aversiver Lernprozesse vorgenommen. Hier wird sowohl der zeitliche Verlauf der Proteinexpression, als auch die Hirnareal-spezifische, zelluläre und subzelluläre Lokalisation von differenziell exprimierten Proteinen verfolgt. Proteine, die bei Prozessen der Gedächtnisbildung und -konsolidierung eine Expressionsänderung erfahren, sollen bezüglich möglicher posttranslationaler Modifikationen und ihrer Interaktionspartner charakterisiert werden.

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The main scientific objective in this program is the studying of cell behaviour and cell properties by applying microsystems technology. This is done by developing novel integrated measurement techniques implemented on-chip. Intercellular communication between surface-attached cells (with control of the cell environment by microfluidic technologies) in microfluidic flow-through systems (cell size, shape, optical properties, dielectric properties and other physical parameters) are part of the study. Applications of this work are found in disease research, cell separation, cell culture control, toxicology.

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Bilaterale Kooperation (Deutsch-japanische Kooperation) zwischen Wissenschaftlern der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg und dem Nara Insitute of Science and Technology (NAIST) auf dem Forschungsgebiet: Differenzierung und Neoplasie.

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Der ubiquitäre Transkriptionsfaktor NF-kB ist ganz maßgeblich an der Induktion der angeborenen Immunantwort beteiligt. Kontrolliert wird die Aktivität des heterodimeren Transkriptionsfaktors durch inhibitorische IkB-Moleküle sowie durch IkB-Kinasen (IKKa, b, g). Grundlegende Details zur Regulation des IkB/NF-kB Systems durch  up-stream -Signalkomponenten sowie durch posttranslationale Mechanismen im Verlauf der H. pylori Infektion sind noch wenig verstanden.

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Chronische Entzündungsprozesse im Magen sind häufig mit Infektionen des humanpathogenen Keims Helicobacter pylori assoziiert und können zu gastralen Metaplasien und zur Entstehung von Magenkarzinomen führen. H. pylori bewirkt schnelle Veränderungen der Zell-Zell-Adhäsion und Motilität von Magenepithelzellen, die möglicherweise an der Entstehung von Magenkarzinomen beteiligt sind. Darüber hinaus ist häufig die Tumorentstehung durch eine Deregulation des Wnt-Signalweges gekennzeichnet. Mitglieder der hoch konservierten Familie von Wnt-Proteinen bewirken die Aktivierung von TCF/LEF-1 Transkriptionsfaktoren und regulieren somit Zell-Zell-Interaktionen, insbesondere während der Entwicklung und Differenzierung. Die Überexpression von Mitgliedern der Wnt-Familie bzw. deren Rezeptoren, den frizzled-Proteinen, führt zur morphologischen Transformation von Epithelzellen, bis hin zur Entstehung des invasiven Magenkarzinoms. Gegenstand des Projektes ist die Frage, wie die H. pylori-Infektion den Wnt-Signalweg moduliert und welchen Beitrag dieser Mechanismus für die Invasivität von Magenepithelzellen leistet. Zur Beantwortung der Frage sollen in H. pylori -Infektionsmodellen sequentiell die Komponenten des Wnt-Signalweges untersucht werden. Ein Aspekt ist dabei die Analyse der Wnt-abhängigen Regulation der Expression/Aktivität von Sheddasen, die aufgrund der schnellen Abspaltung von Oberflächenmolekülen prädestiniert sind für die Regulation von Zell-Zell-Kontakt und Invasionsprozessen.

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Eukaryotische Zellen weisen eine spezielle Phospholipid/Cholesterol-Komposition in der Plasmamembran auf, die Lipid-rafts bezeichnet wird. In den Lipid-rafts werden wichtige Signalprozesse der Zelle gesteuert. Des weiteren sind in der Infektion von Epithelzellen mit dem humanpathogenen Mikroorganismus Helicobacter pylori, der das Magenepithel kolonisiert und in Patienten chronische Entzündungen sowie Neoplasien verursacht, Lipid-rafts an der Aktivierung von Signalprozessen beteiligt. Unterschiedliche signalübertragende Proteine werden in die Lipid-rafts rekrutiert wie z.B. Tyrosinkinase Rezeptoren, G-Protein gekoppelte Rezeptoren sowie heterotrimere G-Proteine.

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Intention des Graduiertenkollegs ist es, molekulare Mechanismen der zellulären Kommunikation und Signaltransduktion in Immun- und Nervensystem zu untersuchen und Kollegiaten durch fachübergreifende Ausbildung zur Spitzenforschung auf diesem Gebiet zu qualifizieren. Das Kolleg stützt sich dabei auf das Potential der vor Ort etablierten international sichtbaren Forschungsschwerpunkte Immunologie und Neurowissenschaften . Insgesamt werden 14 Projekte gefördert, die sich mit (1) molekularen Mechanismen der Kommunikation zwischen Zellen des Immunsystems, (2) Immunantwortmechanismen in Epithelzellen, (3) chemischen Synapsen als Schlüsselstrukturen der Kommunikation zwischen Nervenzellen sowie (4) weiteren molekularen Kommunikationsmechanismen zwischen Zellen des Nervensystems befassen.

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Lipid-rafts sind in der Plasmamembran eukaryotischer Zellen situiert und weisen eine spezielle Phospholipid/Cholesterol-Komposition auf. Diese membranösen Mikrodomänen stellen eine molekulare Plattform für die Initiation von Aktivierungs- und Differenzierungsprozessen in Zellen dar. In den Lipid-rafts werden wichtige signalübertragende Proteine rekrutiert, hierzu gehören z.B. Rezeptoren mit intrinsischer Tyrosinkinaseaktivität, Tyrosinkinasen, G-Protein gekoppelte Rezeptoren sowie heterotrimere G-Proteine und integrale Membranproteine.

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Lipid-rafts sind in der Plasmamembran eukaryotischer Zellen situiert und weisen eine spezielle Lipid/Cholesterol-Komposition auf. Innerhalb der Lipid-rafts sind wichtige signalübertragende Proteine lokalisiert, hierzu gehören z.B. Rezeptoren mit intrinsischer Tyrosinkinaseaktivität, nicht Membran-assoziierte Tyrosinkinasen, G-Protein gekoppelte Rezeptoren sowie heterotrimere G-Proteine und integrale Membranproteine. Des weiteren sind in der Infektion von Epithelzellen mit humanpathogenen Keimen, wie z.B. Helicobacter pylori, der das Magenepithel kolonisiert und in Patienten chronische Entzündungen sowie Neoplasien verursacht, Lipid-rafts an der Aktivierung von Signalprozessen beteiligt.

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Die durch eine Helicobacter pylori Infektion in Magenepithelzellen induzierte Veränderung der Transkriptionskontrolle ist kausal mit einer Reorganisationen des Chromatins verküpft. Die Mechanismen der Chromatinremodellierung und die Auswirkungen der H. pylori Infektion auf Histonacetylierung und Expression spezifischer Wnt-Targetgene in Magenepithelzellen sind bislang nicht untersucht. Es werden daher die Aktivität/Chromatinbindung von lymphoid enhancer factors/T-cell factors (LEFs/TCFs) sowie die Chromatinstruktur an den enhancer -Elementen untersucht. Insbesondere wird geprüft, ob sich der Acetylierungsstatus an den Konsensussequenzen nach H. pylori Infektion verändert. Weiterhin werden differenzierungsabhängige Expressionsmuster der unterschiedlich modifizierten Histone und der chromatin-modifizierenden Enzyme in normalen und H. pylor-infizierten Magenepithelzellen bestimmt.

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Ziel der Untersuchungen ist die Identifizierung der Signalprofile, die zur Regulation von Zelldissoziation und Zellmotilität im H. pylori-infizierten Magenepithel führen. Besonderes Augenmerk liegt auf den Mechanismen der H. pylori-induzierten Aktivierung des c-Met Rezeptors im Hinblick auf die Regulation der adherens junction Proteine: E-Cadherin, alpha-, beta-, gamma-Catenin und die Rolle neuer Modulatoren der Zelldissoziation (z.B. IQGAP-1). Neben neuen Einblicken in die molekularen Mechanismen der H. pylori-induzierten Pathogenese im Magen, sollen die Untersuchungen zur Entwicklung neuer therapeutischer und/oder diagnostischer Strategien beitragen.

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Der humanpathogene Mikroorganismus Helicobacter pylori kolonisiert das Magenepithel und aktiviert über die Induktion proinflammatorischer Cytokin/Chemokin-Gene die angeborene Immunantwort. Das Epithel stellt daher ein immunologisches Frühwarnsystem dar, da es innerhalb kürzester Zeit über die Freisetzung von Chemokinen für die Attraktanz von Makrophagen und Granulozyten am Infektionsort sorgt. Hinsichtlich des membrannahen molekularen "crosstalk" zwischen Epithelzelle und H. pylori gibt es derzeit keine Kenntnis. In dem Forschungsvorhaben sollen Funktionsanalysen zur Modulation von Magenepithelzell-Rezeptoren und intrazellulärer Signalmoleküle durch H. pylori Virulenzfaktoren, sowie die Charakterisierung der Regulation nachgestellter Signalwege die einer Entzündungsreaktion Vorschub leisten, vorgenommen werden. Schwerpunkte sind Analysen zum Mechanismus der Regulation von GEF-Molekülen und Rho-GTPasen, sowie funktionelle Studien zur wechselseitigen Beeinflussung von Rho-GTPase Signalwegen und Epithelzell-Rezeptoren (beta1 Integrin) in der H. pylori Infektion. Nach initialen Untersuchungen an Magenkarzinom-Zellinien sollen wesentliche Befunde in Maus-Infektionsmodellen bestätigt werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen versprechen neue Einblicke in die molekularen Pathogenitätsmechanismen von H. pylori.

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Die mathematische Modellierung komplexer Signaltransduktionswege in eukaryotischen Zellen ermöglicht eine Voraussage des Verhaltens des Systems, welches anschließend durch gezieltes Eingreifen modifiziert werden kann. Durch enge Verzahnung von biochemischen Experimenten und systemtheoretischen Methoden entstehen Modelle, die zu einem ganzheitlichen Verständnis funktionaler Zusammenhänge führen. In dem geplanten Forschungsvorhaben soll ein mathematisches Modell entwickelt werden, das die Aktivierung der c-Met-Rezeptor-Tyrosinkinase durch HGF und durch das humanpathogene Bakterium Helicobacter pylori beschreibt. HGF ist ein Wachstums-, Differenzierungs- und Motilitätsfaktor, den der c-Met-Rezeptor bindet. Zusammen sind HGF und c-Met häufig an der Entstehung humaner Krebserkrankungen und Metastasen beteiligt. Durch die Bindung von HGF wird der c-Met-Rezeptor aktiviert und rekrutiert anschließend intrazelluläre Signalproteine, deren Aktivierung eine invasive Zellwanderung auslöst. Helicobacter pylori induziert neben einer Entzündung auch eine motogene Antwort in den infizierten Wirtszellen. Dieser Phänotyp wird durch einen bakteriellen Effektor CagA verstärkt, der während der Infektion über ein spezialisiertes Typ IV Sekretionssystem in die Wirtszelle gelangt. Neben der HGF-induzierten c-Met-Aktivierung soll die motogene Antwort auch nach H. pylori Infektion in einem mathematischen Modell aus quantitativen und biochemischen Experimenten entwickelt werden, das das dynamische Verständnis der c-Met-Aktivierung beleuchten soll.

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Chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie, z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind durch eine überschießende, persistierende T-Zell abhängige Immunantwort gekennzeichnet, die zu einem Ungleichgewicht anti- und pro-inflammatorischer Zytokine in der Darmwand führt. Die Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-regulierten Signalwege sind von großer Bedeutung für diese Entzündungsprozesse. Ein weiterer wichtiger Faktor in der Immunantwort bei entzündlichen Darmerkrankungen ist der Transkriptionsfaktor NF-kappaB. Insbesondere zwei neue, alternative Signalwege der NF-kappaB Aktivierung hinsichtlich der induzierbaren Prozessierung des p100/NF-kappaB2 Vorläufermoleküls und des signalspezifischen RelB-Abbaus sind hier von Interesse. Da über die Regulation der genannten Signalwege im Verlauf entzündlicher Darmerkrankungen wenig Kenntnis bezüglich der proximalen Signalkomponenten existiert, sollen im vorliegenden Antrag diese Signalprozesse bei unterschiedlichen Krankheitsaktivtäten in vivo analysiert werden. Von diesen Untersuchungen sind zum einen die Identifizierung molekularer Marker für die Diagnostik sowie die Definition von Zielmolekülen für neuartige Therapien zu erwarten.

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Der Transkriptionsfaktor NF-kappaB ist an der Regulation einer Vielzahl zellulärer Prozesse (Immunantwort, Wachstum, Zellzyklus etc.) maßgeblich beteiligt. Über ein komplexes System intrazellulärer Signalkaskaden wird NF-kappaB in Reaktion auf sehr heterogene Stimuli aktiviert. Ziele sind die Identifizierung von Faktoren, die an der H. pylori-induzierten NF-kappaB Aktivierung beteiligt sind und proximal im Signalweg agieren. Essentiell für die vollständige Aufklärung des Mechanismus zur H. pylori-induzierten NF-kappaB Aktivierung ist die Identifizierung bakterieller Effektormoleküle, die über ein Typ IV Sekretionssystem in die eukaryotische Zielzelle transloziert werden.

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Histamin spielt eine zentrale Rolle für die Regulation der Magensäuresekretion und die Pathogenese gastroduodenaler Ulzera. Die chronische Helicobacter pylori (Hp)-Infektion des Magens ist durch aktivierten Histaminmetabolismus, Hypergastrinämie und gesteigerten oxidativen Stress gekennzeichnet. Schrittmacherenzym der Histaminsynthese ist die Histidindekarboxylase (HDC), die im Magen hauptsächlich durch ECL-Zellen der Corpusmucosa gebildet wird. Die Aktivierung des humanen HDC-Gens durch Hp repräsentiert einen potentiellen Mechanismus für eine direkte Einwirkung des Keimes auf die gastrale Histaminsynthese. Daher soll untersucht werden, durch welche Signalwege, Transkriptionsfaktoren und regulatorischen DNA-Elemente die Wirkung von Hp auf das HDC-Gen vermittelt wird und welche Virulenzfaktoren von Hp hieran beteiligt sind. Nach initialen Untersuchungen an der neuroendokrin-differenzierten, humanen Magenkarzinom Zellinie AGS-B, sollen wesentliche Befunde an primären ECL-Zellen des Magens bestätigt werden. Ergänzend sollen in einem Mausmodell die physiologischen und molekularen Prinzipien des Hp-induzierten Histaminmetabolismus analysiert werden. Diese Untersuchungen versprechen neue Einblicke in die molekularen Mechanismen der Wirkung von Hp auf die Genexpression epithelialer Magenzellen und können zu einem besseren Verständnis der molekularen Pathogenitätsmechanismen von Hp beitragen.

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