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Abgeschlossene Projekte

Definition der IL-7 Nische für die lokale und systemische ILC Homöostase
Laufzeit: 01.10.2019 bis 30.09.2022

Die Produktion von Zytokinen durch nicht-hämatopoetische Stromazellen reguliert die Entwicklung und Funktion von Immunzellen, z.B. im Knochenmark (BM) und in Lymphknoten (LN). Interleukin-7 (IL-7) ist ein klassisches Stroma-Zytokin, das für die Entwicklung von T- und B-Zellen essenziell ist. Außerdem ist IL-7 von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung und Funktion von "innate lymphoid cells" (ILCs). IL-7 wird z.B. im BM und dem Darm produziert. Es ist jedoch unklar, welchen relativen Beitrag verschiedene IL-7 produzierende Zelltypen/Organe zur Modulation lokaler und systemischer ILC Antworten leisten. Zur Beantwortung dieser Frage haben wir in der ersten Förderperiode Stroma-spezifische IL-7 knockout Mäuse etabliert und charakterisiert. Bisher waren unsere Analysen hauptsächlich auf den Steady State und akute entzündliche Bedingungen fokussiert. In der zweiten Förderperiode wollen wir unsere Analysen um ein Modell zur Kolitis-assoziierten Darmkrebsentstehung erweitern. Zur Umsetzung unseres Vorhabens werden wir unsere Studien zur lokalen und systemischen ILC Homöostase in Stroma-spezifischen knockout Mäusen durch neue Mausmodelle ergänzen, in denen die Entwicklung bestimmter NKp46+ ILC-Subtypen unterbunden ist. Mit Hilfe dieser experimentellen Ansätze erhoffen wir uns i) die Identifizierung der Stromazellen, die in vivo die IL-7 Nische zur Steuerung von ILC Homöostase und Funktion bilden, sowie ii) die Charakterisierung der NKp46+ ILCs, die die Funktion von Stromazellen und die IL-7-assoziierte Darmkrebsentstehung beeinflussen.

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Definition der IL-7 Nische für die lokale und systemische ILC Homöostase
Laufzeit: 01.10.2016 bis 30.09.2019

Innate lymphoid cells (ILCs) sind Zellen des angeborenen Immunsystems, die sowohl antimikrobielle Immunantworten als auch die Regeneration geschädigter Gewebe regulieren. Für die Entwicklung und Funktion aller bisher bekannten ILC Subtypen wird das Zytokin Interleukin-7 (IL-7) benötigt. In der embryonalen Leber, dem adulten Knochenmark und dem Darm wird IL-7 vornehmlich von Nicht-Immunzellen produziert. Es ist unklar, ob die IL-7 Produktion in den genannten Organen die Bildung, das Überleben und/oder die Funktion von ILCs ausschließlich lokal oder auch systemisch beeinflusst. Diese Frage soll im vorliegenden Projekt mittels organspezifischer Inaktivierung von IL-7 untersucht werden.

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Die Regulation intestinaler Homöostase durch Interleukin-7
Laufzeit: 01.01.2014 bis 31.12.2017

Interleukin-7 (IL-7) ist von zentraler Bedeutung für die Entwicklung und das Überleben zahlreicher Immunzellen. Ist die Wirkung von IL-7 eingeschränkt, kommt es zu schweren Immundefekten. Wird zuviel IL-7 produziert, führt dies zur Überaktivierung des Immunsystems und Autoimmunität. Die Entwicklung entzündlicher Darmerkrankungen ist mit der Fehlregulation der IL-7 Produktion und der IL-7-abhängigen Aktivierung pathogener T-Zellen assoziiert. Wir konnten kürzlich zeigen, dass IL-7 die Homöostase des intestinalen Epithels, die Barrierefunktion des Darms und die Zusammensetzung der intestinalen Flora reguliert. Ob diese Veränderungen auf die direkte Wirkung von IL-7 auf das Darmepithel zurück zu führen sind und ob dies die Entwicklung entzündlicher Darmerkrankungen beeinflusst, wird im vorliegenden Projekt studiert.

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Spatiotemporal and cellular requirements for the regulation of T cell responses by type I interferon
Laufzeit: 01.01.2014 bis 31.12.2017

In der vergangenen Förderperiode des SFB854 konnten wir Signalgebungsprozesse identifizieren, die die widersprüchlichen Daten erklären, die mit dem superagonistischen anti-CD28 mAk TGN1412 erzielt wurden. In der aktuellen Förderperiode werden wir uns auf Typ I Interferon (IFN) konzentrieren, dessen immunodulatorische Wirkung zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen genutzt wird. Die räumlichen und zeitlichen Voraussetzungen für die Wirkung von IFN sind jedoch weitgehend unklar. Zur Beantwortung dieser Frage werden wir konditionale knock-out Mäuse verwenden, die eine Inaktivierung der IFN Signalgebung in CD8+ T-Zellen und nicht-hämatopoetischen Stromazellen im Zuge anti-viraler Immunantworten ermöglichen.

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Die Rolle von Interferon-γ bei der Differenzierung von CD8+ Gedächtnis T-Zellen
Laufzeit: 01.07.2011 bis 30.09.2015

Die Bildung von immunologischem Gedächtnis ist von zentraler Bedeutung für das Überleben des Wirtes. Nach dem primären Kontakt mit einem Pathogen werden zunächst große Zahlen an Effektor T-Zellen gebildet, von denen 90-95% nach Eliminierung des Krankheitserregers wieder absterben. Die verbleibenden T-Zellen differenzieren zu langlebigen Gedächtnis T-Zellen (TM), die bei einem zweiten Kontakt mit demselben Pathogen eine schnelle und effektive sekundäre Immunantwort gewährleisten. Die Erzeugung langlebiger TM ist das Ziel von Impfungen und bei der adoptiven Immuntherapie. Die molekularen Mechanismen, die zur Bildung von TM führen, sind jedoch weitgehend unklar. Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen ist unerlässlich, um Vakzinierungsstrategien und Immuntherapien optimieren zu können. Kürzlich konnten wir zeigen, dass Interferon-γ (IFN-γ) die Bildung und Differenzierung von CD8+ TM beeinflusst. Wie dies auf molekularer Ebene reguliert wird, soll im vorliegenden Versuchsvorhaben studiert werden. Ziel der vorgeschlagenen Experimente ist es zu verstehen, ob und wie die T-Zellrezeptor Signalstärke die Differenzierung von TM beeinflusst und ob dies durch IFN-γ beeinflusst wird.

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Regulation homöostatischer T-Zell Proliferation
Laufzeit: 01.07.2010 bis 30.06.2014

Lymphopenie verbessert die adoptive T-Zell Therapie (ATT) bei Krebs. Nichtsdestotrotz wird eine vollständige Tumorabstoßung nur selten erreicht. Dies legt nahe, dass Interaktionen zwischen Wirt und T-Zelle die Effizienz der ATT limitieren. Über die Faktoren, die das langfristige Überleben und die Funktion therapeutischer T-Zellen unter lymphopenischen Bedingungen regulieren, ist wenig bekannt. Interferon-γ (IFNγ) und Interleukin-7 (IL-7) sind zentrale Regulatoren der T-Zell Homöostase. Wir haben neue transgene Mausmodelle etabliert, um IFNγ/IL-7-abhängige Signalwege zu identifizieren, deren Manipulation die Effizienz von ATT verbessern sollen.

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The regulation of intestinal homeostasis by Interleukin-7
Laufzeit: 01.07.2011 bis 31.12.2013

IL-7 ist wesentlich an der Entstehung chronischer Darmentzündungen beteiligt. Unter Einsatz einer IL-7-Reportermaus konnten wir zeigen, dass IL-7 die Homöostase des intestinalen Epithels, die Barrierefunktion und die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota reguliert. Unter Verwendung konditionaler knock out-Mäuse soll geklärt werden, ob diese Effekte durch eine direkte Wirkung von IL-7 auf das Epithel vermittlelt werden. Ziel ist es zu klären, über welche molekularen und zellulären Mechanismen IL-7 die intestinale Homöostase unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen reguliert.

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Letzte Änderung: 08.06.2023 - Ansprechpartner: Webmaster